Dual Epigenetic and Chaperone Inhibition Disrupts Hypoxia Signaling and Tumor Progression in 3-D Models of Triple-Negative Breast Cancer
Este estudo demonstra que a combinação da inibição da histona desacetilase (HDAC) com o bloqueio das chaperonas associadas à hipóxia HSP90β e TRAP1 interrompe sinergicamente a sinalização da hipóxia, prejudica a progressão tumoral e aumenta a eficácia do tratamento em modelos 3-D de câncer de mama triplo-negativo ao reprogramar as vias adaptativas mediadas por HIF-1α.
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A Cidade Celular Sob Cerco
Imagine o seu corpo como uma cidade movimentada, e as suas células como os cidadãos que nela vivem. Normalmente, estes cidadãos seguem regras estritas, trabalhando juntos para manter a cidade a funcionar sem problemas. Mas, às vezes, um grupo de cidadãos torna-se rebelde, multiplicando-se descontroladamente e ignorando as leis. Isto é o cancro. No bairro específico do Cancro da Mama Triplo-Negativo (CMTN), a situação é particularmente caótica. Estas células rebeldes são agressivas e têm um truque astuto na manga: conseguem sobreviver em "zonas de baixo oxigénio" no interior do tumor, onde as células normais sufocariam.
Para combater isto, os cientistas utilizam frequentemente medicamentos que mexem com o manual de instruções da célula, conhecido como epigenética. Pense neste manual como uma biblioteca de livros (genes) que diz à célula o que fazer. Alguns medicamentos, chamados inibidores de HDAC, agem como um bibliotecário que desbloqueia os livros, forçando a célula a ler instruções que dizem "parar de crescer" ou "morrer". No entanto, as células rebeldes são astutas. Mesmo quando o bibliotecário desbloqueia os livros, as células conseguem adaptar-se. Elas constroem abrigos de emergência e geradores de energia de reserva para sobreviver ao stress do ataque. Este artigo explora uma nova estratégia: em vez de apenas desbloquear a biblioteca, e se também explodíssemos os abrigos de emergência e cortássemos a energia aos geradores de reserva?
A História das Células Rebeldes e o Ataque Duplo
Neste estudo, investigadores da Universidade de Notre Dame propuseram-se testar esta ideia de "ataque duplo" utilizando um modelo de cancro muito realista. Em vez de cultivarem células cancerígenas num prato de plástico plano (o que é como olhar para um mapa de uma cidade), cultivaram-nas em esferas 3D chamadas "mamosferas". Estas esferas mimetizam o ambiente real, desordenado e aglomerado de um tumor, completo com um centro escuro e privado de oxigénio onde as células mais resistentes se escondem.
Primeiro, a equipa testou os medicamentos do "bibliotecário" (inibidores de HDAC) isoladamente. Descobriram que estes medicamentos eram, de facto, melhores a encolher as esferas de cancro do que o medicamento de quimioterapia padrão, o paclitaxel. Os medicamentos forçaram com sucesso as células a parar de se dividir e até desencadearam a autodestruição de algumas delas. No entanto, os investigadores notaram algo importante: o ataque não era perfeito. Um grupo obstinado de células sobreviveu, escondendo-se no núcleo escuro e pobre em oxigénio da esfera. Estas sobreviventes tinham-se adaptado ao ativar os seus próprios sistemas de sobrevivência, especificamente dois tipos de proteínas "chaperonas": HSP90β e TRAP1. Pode pensar nestas chaperonas como os guarda-costas pessoais e as equipas de reparação das células, corrigindo danos e mantendo as células rebeldes vivas mesmo quando as coisas ficam difíceis.
Os investigadores tentaram então uma nova abordagem: combinar os medicamentos do bibliotecário com medicamentos especiais, recém-criados, concebidos para eliminar esses guarda-costas. Utilizaram um medicamento chamado NDNB-25 para visar a HSP90β e outro chamado NDNT-34 para visar a TRAP1. Os resultados foram dramáticos. Quando atingiram as células com o bibliotecário e os assassinos de guarda-costas ao mesmo tempo, as esferas de cancro não apenas encolheram; elas desmoronaram-se. A combinação foi muito mais eficaz do que o uso de qualquer medicamento isolado. De facto, os medicamentos trabalharam sinergicamente, o que significa que o efeito combinado foi muito mais forte do que apenas somar os dois efeitos. As esferas 3D perderam a sua forma e as células no seu interior morreram muito mais rapidamente, mesmo no centro profundo e escuro onde costumam esconder-se.
Aprofundando a investigação, a equipa queria saber por que razão isto funcionava tão bem. Descobriram que, ao matar os guarda-costas, as células cancerígenas perdiam a capacidade de lidar com o stress de baixo oxigénio. O "interruptor de sobrevivência" nas células, uma proteína chamada HIF-1α, que normalmente diz à célula para construir novos vasos sanguíneos e escapar, foi desligado. Sem este interruptor, as células não conseguiam comunicar com os seus vizinhos para construir as redes de que precisam para crescer e espalhar-se. Em testes com células de vasos sanguíneos, as células cancerígenas tratadas com o ataque duplo falharam em construir as complexas redes de tubos que normalmente usam para se alimentar. Também pararam de se mover e de invadir novas áreas, e perderam a capacidade de formar novas colónias de cancro.
Para ver exatamente o que estava a acontecer dentro do DNA da célula, os investigadores utilizaram um método de alta tecnologia chamado CUT&RUN. Isto permitiu-lhes tirar uma fotografia de onde a proteína HIF-1α estava posicionada no DNA. Descobriram que, sob stress normal, a HIF-1α estava sentada em muitas partes do DNA, ordenando à célula que ativasse programas de sobrevivência. Mas quando os investigadores utilizaram a nova terapia combinada, a HIF-1α foi quase completamente expulsa do DNA. As instruções de sobrevivência da célula foram silenciadas. O estudo sugere que, ao visar estas proteínas chaperonas específicas juntamente com medicamentos epigenéticos, os cientistas podem interromper a capacidade de adaptação do cancro ao stress, tornando o tumor muito mais vulnerável ao tratamento. Embora esta investigação tenha sido feita em modelos de laboratório e ainda não em pessoas, aponta para uma nova e promissora forma de enfrentar as partes persistentes e carentes de oxigénio do cancro da mama agressivo que normalmente sobrevivem aos tratamentos atuais.
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