Direct targeting of SLC7A11 by miR-143-3p promotes ferroptosis and suppresses malignancy in cervical squamous cell carcinoma

कैंसर को अक्सर अनियंत्रित विकास के रोग के रूप में समझा जाता है, लेकिन यह शरीर की अपनी रक्षा प्रणालियों के भीतर अस्तित्व के लिए एक संघर्ष भी है। शरीर के क्षतिग्रस्त या खतरनाक कोशिकाओं को समाप्त करने के तरीके से एक विशिष्ट प्रकार का आत्म-विनाश है जिसे फेरोप्टोसिस (ferroptosis) कहा जाता है। कोशिका मृत्यु के अधिक परिचित रूपों के विपरीत, जिसमें कोशिका बस बंद हो जाती है या फट जाती है, फेरोटोसिसिस लोहे (आयरन) द्वारा संचालित होता है। यह तब होता है जब कोशिका के भीतर लोहा जमा हो जाता है और एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) को जन्म देता है जो कोशिका की वसायुक्त झिल्लियों (fatty membranes) को नुकसान पहुँचाती है, जिससे मूल रूप से कोशिका अंदर से "जंग" खाकर नष्ट हो जाती है जब तक कि वह कार्य करने में असमर्थ न हो जाए। कई कैंसर कोशिकाएं इस जंग लगने की प्रक्रिया के खिलाफ मजबूत ढाल बनाने में इतनी चतुर होती हैं कि वे जीवित रहने और फैलने में सक्षम होती हैं। इन कोशिकाओं द्वारा अपनी ढाल कैसे बनाई जाती है, और उन्हें कैसे तोड़ा जाए, इसे समझना उपचार का एक नया मार्ग प्रदान करता है।

सर्वाइकल कैंसर के संदर्भ में, जो दुनिया भर में महिलाओं की मृत्यु का एक प्रमुख कारण बना हुआ है, शोधकर्ता उन विशिष्ट आणविक स्विचों की तलाश कर रहे हैं जो इन कोशिकाओं को फेरोप्टोसिस के प्रति प्रतिरोध करने की अनुमति देते हैं। नानजिंग मेडिकल यूनिवर्सिटी और नानजिंग यूनिवर्सिटी ऑफ चाइनीज मेडिसिन के वैज्ञानिकों की एक टीम ने हाल ही में इस प्रश्न की जांच की, जिसमें उन्होंने सर्वाइकल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा के शुरुआती चरणों पर ध्यान केंद्रित किया। उन्होंने एक सटीक तंत्र की खोज की जहाँ आनुवंशिक सामग्री का एक छोटा सा हिस्सा, जिसे माइक्रो-आरएनए (microRNA) के रूप में जाना जाता है, सामान्यतः एक प्रोटीन पर ब्रेक के रूप में कार्य करता है जो कैंसर कोशिकाओं को जंग से बचाता है। जब यह ब्रेक खो जाता है, तो कैंसर कोशिकाएं बहुत शक्तिशाली हो जाती हैं, मृत्यु का विरोध करती हैं और अधिक आक्रामक बन जाती हैं।

शोधकर्ताओं ने अपने अध्ययन की शुरुआत तीन महिलाओं के प्रारंभिक चरण के कैंसर वाले सर्वाइकल ऊतकों (tissue) की तुलना तीन स्वस्थ महिलाओं के ऊतकों के आनुवंशिक मेकअप से करके की। उन्नत अनुक्रमण तकनीक (sequencing technology) का उपयोग करते हुए, उन्होंने पूरे आनुवंशिक कोड को स्कैन किया ताकि यह देखा जा सके कि कौन से जीन सक्रिय या निष्क्रिय थे। उन्होंने पाया कि कैंसर वाले ऊतक उन आनुवंशिक परिवर्तनों से भरे हुए थे जो यह बताते हैं कि कोशिकाएं तनाव को कैसे संभालती हैं और कैसे घूमती हैं। इन परिवर्तनों के बीच, एक जीन सबसे अलग दिखा: SLC7A11। यह जीन एक ऐसा प्रोटीन बनाता है जो एक द्वारपाल (gatekeeper) के रूप में कार्य करता है, जो उन पोषक तत्वों को लाता है जो कोशिका को लोहे के हानिकारक प्रभावों को बेअसर करने और उसे जंग लगने से बचाने में मदद करते हैं। कैंसर के नमूनों में, यह सुरक्षात्मक जीन स्वस्थ ऊतकों की तुलना में पांच गुना से अधिक उच्च स्तर पर सक्रिय था। कैंसर कोशिकाएं वास्तव में खुद को नष्ट होने से बचाने के लिए अपनी रक्षा प्रणाली को ओवरलोड कर रही थीं।

यह समझने के लिए कि यह जीन इतना सक्रिय क्यों था, टीम ने उन आनुवंशिक स्विचों की तलाश की जो इसे नियंत्रित करते हैं। उन्होंने miR-143-3p नामक एक छोटे अणु की पहचान की, जो जीन अभिव्यक्ति के लिए एक 'डिमर स्विच' (dimmer switch) की तरह कार्य करता है। स्वस्थ ऊतकों में, यह अणु सामान्य मात्रा में मौजूद होता है, लेकिन कैंसर के नमूनों में, यह काफी कम हो गया था, जो अपने सामान्य स्तर के एक चौथाई से भी कम था। शोधकर्ताओं ने भविष्यवाणी की कि यह गायब अणु सामान्यतः SLC7A11 जीन से सीधे जुड़ने और उसे नियंत्रण में रखने के लिए था। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने प्रयोगशाला में सर्वाइकल कैंसर कोशिकाओं का उपयोग करते हुए प्रयोगों की एक श्रृंखला की। जब उन्होंने कृत्रिम रूप से कोशिकाओं में miR-143-3p अणु को वापस डाला, तो सुरक्षात्मक SLC7A11 प्रोटीन का स्तर गिर गया। इसके विपरीत, जब उन्होंने इस अणु को ब्लॉक किया, तो सुरक्षात्मक प्रोटीन तेजी से बढ़ गया।

टीम ने फिर पुष्टि की कि यह परस्पर क्रिया प्रत्यक्ष थी। उन्होंने एक परीक्षण तैयार किया जहाँ कैंसर कोशिकाओं को SLC7A11 जीन से जुड़े एक प्रकाश-उत्सर्जक संकेत (light-producing signal) के संपर्क में लाया गया। जब miR-143-3p अणु मौजूद था, तो प्रकाश मंद हो गया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि वह अणु भौतिक रूप से जीन से बंध रहा था और उसे शांत (silence) कर रहा था। इसने पुष्टि की कि miR-143-3p वह प्रत्यक्ष नियामक है जो सामान्यतः सुरक्षात्मक ढाल को नियंत्रण में रखता है।

अध्ययन का सबसे महत्वपूर्ण हिस्सा यह देखना था कि क्या होता है जब कैंसर कोशिकाओं को इस नए संतुलन पर निर्भर रहने के लिए मजबूर किया जाता है। जब शोधकर्ताओं ने miR-143-3p के स्तर को बढ़ाया, तो कैंसर कोशिकाएं फेरोप्टोसिस से गुजरने लगीं। उनमें लोहे का संचय हुआ, उनकी आंतरिक वसा टूटने लगी और वे मर गईं। महत्वपूर्ण रूप से, शोधकर्ताओं ने परीक्षण किया कि क्या कोशिकाएं अन्य कारणों से मर रही थीं, जैसे कि मानक प्रोग्राम्ड शटडाउन या हिंसक फटना। उन्होंने पाया कि अन्य मृत्यु मार्गों के अवरोधकों (inhibitors) ने कोशिकाओं को मरने से नहीं रोका, लेकिन फेरोप्टोसिस के एक अवरोधक ने उन्हें रोक दिया। इससे यह सिद्ध हुआ कि कोशिकाएं वास्तव में जंग लगने से मर रही थीं, न कि किसी अन्य प्रकार की कोशिका मृत्यु से। इसके अलावा, जिन कोशिकाओं की सुरक्षात्मक ढाल को miR-143-3p द्वारा कम किया गया था, उनमें आकार बदलने और घूमने की क्षमता भी कम देखी गई, जिसे एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन (epithelial-mesenchymal transition) कहा जाता है, जिसका उपयोग कैंसर कोशिकाएं शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने के लिए करती हैं।

अध्ययन में यह भी जांचा गया कि क्या होता है जब कैंसर कोशिकाओं पर उस दवा से हमला किया जाता है जो फेरोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए डिज़ाइन की गई है। जब शोधकर्ताओं ने miR-143-3p अणु को ब्लॉक किया, तो कैंसर कोशिकाएं दवा के प्रति बहुत अधिक प्रतिरोधी हो गईं, और उस हमले में जीवित रहीं जो उन्हें मार सकता था। यह सुझाव देता है कि miR-143-3p की कमी इस कारण से एक प्रमुख कारण है जिससे ये कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने और फलने-फूलने में सक्षम होती हैं। निष्कर्ष बताते हैं कि सर्वाइकल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा के शुरुआती चरणों में कैंसर कोशिकाएं इस विशिष्ट आनुवंशिक ब्रेक को शांत करने के लिए विकसित हुई हैं, जिससे वे लोहे से प्रेरित मृत्यु के खिलाफ अपनी रक्षा प्रणाली बना पाती हैं।

हालांकि यह अध्ययन सेल कल्चर और रोगी के कुछ नमूनों का उपयोग करके एक नियंत्रित प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था, लेकिन परिणाम एक विशिष्ट जैविक पथ का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करते हैं। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि उनका कार्य इन प्रारंभिक मॉडलों तक सीमित था और एक पूर्ण मानव शरीर में यह तंत्र कैसे काम करता है, इसकी पुष्टि करने के लिए जीवित जीवों में आगे के अध्ययन की आवश्यकता होगी। हालांकि, साक्ष्य दृढ़ता से संकेत देते हैं कि miR-143-3p और SLC7A11 के बीच का संबंध इस बात का मौलिक हिस्सा है कि सर्वाइकल कैंसर प्राकृतिक कोशिका मृत्यु के प्रति अपना प्रतिरोध कैसे विकसित करता है। इस विशिष्ट अक्ष (axis) की पहचान करके, अध्ययन एक संभावित नए चिकित्सीय लक्ष्य की ओर इशारा करता है। miR-143-3p के स्तर को बहाल करना या SLC7A11 प्रोटीन को रोकना संभावित रूप से इन कैंसर कोशिकाओं को अपनी ढाल नीचे करने के लिए मजबूर कर सकता है, जिससे वे एक बार फिर शरीर की प्राकृतिक जंग लगने वाली प्रक्रिया के प्रति संवेदनशील हो सकती हैं। यह दृष्टिकोण भविष्य के उपचारों के लिए एक आशाजनक दिशा प्रदान करता है जो उन प्रतिरोधों को दूर करने में मदद कर सकते हैं जो वर्तमान में कैंसर उपचारों की सफलता को सीमित करते हैं।