Direct targeting of SLC7A11 by miR-143-3p promotes ferroptosis and suppresses malignancy in cervical squamous cell carcinoma

Krebs wird oft als eine Krankheit unkontrollierten Wachstums verstanden, aber er ist auch ein Kampf um das Überleben innerhalb der körpereigenen Abwehrkräfte. Eine der natürlichen Wege des Körpers, beschädigte oder gefährliche Zellen zu eliminieren, ist eine spezifische Art der Selbstzerstörung, die als Ferroptose bekannt ist. Im Gegensatz zu den bekannteren Formen des Zelltods, bei denen eine Zelle einfach abschaltet oder platzt, wird Ferroptose durch Eisen angetrieben. Sie tritt auf, wenn sich Eisen in einer Zelle ansammelt und eine Kettenreaktion auslöst, die die Fettschichten der Zelle beschädigt – im Wesentlichen lässt sie die Zelle von innen heraus „rosten“, bis sie nicht mehr funktionsfähig ist. Viele Krebszellen sind klug genug, starke Schilde gegen diesen Rostungsprozess aufzubauen, was es ihnen ermöglicht, zu überleben und zu streuen. Das Verständnis darüber, wie diese Zellen ihre Schilde aufbauen und wie man sie durchbricht, bietet einen neuen Weg für die Behandlung.

Im Kontext von Gebärmutterhalskrebs, einer Krankheit, die nach wie vor eine der führenden Todesursachen unter Frauen weltweit darstellt, haben Forscher nach den spezifischen molekularen Schaltern gesucht, die es diesen Zellen ermöglichen, der Ferroptose zu widerstehen. Ein Wissenschaftsteam der Nanjing Medical University und der Nanjing University of Chinese Medicine untersuchte kürzlich diese Frage und konzentrierte sich dabei auf die frühesten Stadien des Plattenepithelkarzinoms des Gebärmutterhalses. Sie entdeckten einen präzisen Mechanismus, bei dem ein winziges Stück genetischen Materials, bekannt als microRNA, normalerweise als Bremse für ein Protein fungiert, das Krebszellen vor dem Rosten schützt. Wenn diese Bremse verloren geht, werden die Krebszellen zu stark, widerstehen dem Tod und werden aggressiver.

Die Forscher begannen ihre Untersuchung mit dem Vergleich der genetischen Zusammensetzung von Gebärmutterhalsgewebe von drei Frauen mit Krebs im Frühstadium gegenüber Gewebe von drei gesunden Frauen. Mitheraus fortgeschrittener Sequenzierungstechnologie scannten sie den gesamten genetischen Code, um zu sehen, welche Gene aktiviert oder deaktiviert wurden. Sie fanden heraus, dass die Krebsgewebe voller genetischer Veränderungen waren, die damit zusammenhängen, wie Zellen mit Stress umgehen und sich bewegen. Unter diesen Veränderungen stach ein Gen besonders hervor: SLC7A11. Dieses Gen produziert ein Protein, das als Torwächter fungiert und Nährstoffe hereinbringt, die der Zelle helfen, die schädlichen Auswirkungen von Eisen zu neutralisieren und das Rosten zu verhindern. In den Krebsproben war dieses Schutzgen auf einem Niveau aktiviert, das mehr als fünfmal höher war als in gesundem Gewebe. Die Krebszellen überlasteten im Wesentlichen ihre Verteidigung, um dem Rosten durch Ferroptose zu entgehen.

Um zu verstehen, warum dieses Gen so aktiv war, suchte das Team nach den genetischen Schaltern, die es steuern. Sie identifizierten ein kleines Molekül namens miR-143-3p, das wie ein Dimmer für die Genexpression fungiert. In gesundem Gewebe ist dieses Molekül in normalen Mengen vorhanden, aber in den Krebsproben war es signifikant reduziert und fiel auf weniger als ein Viertel seines üblichen Niveaus ab. Die Forscher vermuteten, dass dieses fehlende Molekül eigentlich dazu bestimmt war, direkt an das SLC7A11-Gen zu binden, um es in Schach zu halten. Um dies zu testen, führten sie eine Reihe von Experimenten im Labor an Gebärmutterhalskrebszellen durch. Als sie das miR-143-3p-Molekül künstlich wieder in die Zellen einführten, sank der Spiegel des schützenden SLC7A11-Proteins. Umgekehrt führte das Blockieren des Moleküls dazu, dass das schützende Protein massiv anstieg.

Das Team bestätigte daraufhin, dass diese Interaktion direkt war. Sie entwickelten einen Test, bei dem die Krebszellen einem lichterzeugenden Signal ausgesetzt wurden, das an das SLC7A11-Gen gekoppelt war. Wenn das miR-143-3p-Molekül vorhanden war, wurde das Licht schwächer, was bewies, dass das Molekül physisch an das Gen bindet und es zum Schweigen bringt. Dies bestätigte, dass miR-143-3p der direkte Regulator ist, der normalerweise den Schutzschild in Schach hält.

Der kritischste Teil der Studie war die Beobachtung dessen, was geschah, wenn die Krebszellen gezwungen wurden, sich auf dieses neue Gleichgewicht zu verlassen. Als die Forscher die Mengen an miR-143-3p erhöhten, begannen die Krebszellen die Ferroptose zu durchlaufen. Sie häuften Eisen an, ihre internen Fette begannen sich abzubauen und sie starben. Entscheidend war, dass die Forscher prüften, ob die Zellen aus anderen Ursachen starben, wie etwa einem standardmäßigen programmierten Abschalten oder einem gewaltsamen Aufbrechen. Sie fanden heraus, dass Inhibitoren jener anderen Sterbewege den Tod der Zellen nicht verhinderten, ein Inhibitor der Ferroptose hingegen schon. Dies bewies, dass die Zellen tatsächlich durch das „Rosten“ starben und nicht durch irgendeine andere Form des Zelltods. Darüber hinaus zeigten die Zellen, deren Schutzschild durch miR-143-3p gesenkt worden war, auch eine reduzierte Fähigkeit, ihre Form zu verändern und sich zu bewegen – ein Prozess, der als epithelial-mesenchymale Transition bekannt ist und den Krebszellen nutzen, um in andere Körperteile zu streuen.

Die Studie untersuchte auch, was passiert, wenn die Krebszellen durch ein Medikament angegriffen werden, das darauf ausgelegt ist, Ferroptose auszulösen. Als die Forscher das miR-143-3p-Molekül blockierten, wurden die Krebszellen viel resistenter gegen das Medikament und überlebten den Angriff, der sie hätte töten können. Dies deutet darauf hin, dass der Verlust von miR-143-3p ein Hauptgrund dafür ist, warum diese Krebszellen überleben und gedeihen können. Die Ergebnisse zeigen, dass die Krebszellen im Frühstadium des Gebärmutterhals-Plattenepithelkarzinoms entwickelt haben, diese spezifische genetische Bremse auszuschalten, was es ihnen ermöglicht, ihre Verteidigung gegen eisenbedingten Tod aufzubauen.

Obwohl die Studie in einer kontrollierten Laborumgebung unter Verwendung von Zellkulturen und einer geringen Anzahl von Patientenproben durchgeführt wurde, liefert das Ergebnis eine klare Karte eines spezifischen biologischen Pfades. Die Forscher merkten an, dass ihre Arbeit auf diese ersten Modelle beschränkt war und dass weitere Studien an lebenden Organismen notwendig wären, um zu bestätigen, wie dieser Mechanismus in einem vollständigen menschlichen Körper abläuft. Die Beweise legen jedoch nahe, dass die Beziehung zwischen miR-143-3p und SLC7A11 ein grundlegender Teil dessen ist, wie Gebärmutterhalskrebs seine Resistenz gegen den natürlichen Zelltod entwickelt. Durch die Identifizierung dieser spezifischen Achse zeigt die Studie ein potenzielles neues therapeutisches Ziel auf. Die Wiederherstellung der miR-143-3p-Spiegel oder das Blockieren des SLC7A11-Proteins könnte potenziell dazu führen, dass diese Krebszellen ihre Schilde senken und sie wieder anfällig für den natürlichen Rostungsprozess des Körpers machen. Dieser Ansatz bietet eine vielversprechende Richtung für zukünftige Behandlungen, die helfen könnten, die Resistenz zu überwinden, welche den Erfolg von Krebstherapien derzeit einschränkt.