Direct targeting of SLC7A11 by miR-143-3p promotes ferroptosis and suppresses malignancy in cervical squamous cell carcinoma
本研究表明，miR-143-3p 通过直接靶向并下调 SLC7A11 以诱导铁死亡并抑制上皮-间质转化，从而在宫颈鳞状细胞癌中发挥抑癌作用，进而抑制恶性行为。
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癌症通常被理解为一种不受控制的生长，但它也是一场体内自身防御机制的生存战。人体消除受损或危险细胞的一种自然方式是被称为“铁死亡”（ferroptosis）的一种特定类型的细胞自毁。与更广为人知的、涉及细胞简单关闭或破裂的形式不同，铁死亡是由铁驱动的。当铁在细胞内堆积并触发连锁反应，破坏细胞的脂肪膜时，就会发生铁死亡，这本质上是导致细胞从内部“生锈”，直到其无法继续运作。许多癌细胞非常聪明，能够建立起抵御这种生锈过程的坚固盾牌，从而使其得以生存和扩散。了解这些细胞是如何构建其盾牌以及如何打破这些盾牌，为治疗提供了新的路径。
在宫颈癌（一种仍是全球女性主要死因之一的疾病）的背景下，研究人员一直在寻找允许这些细胞抵抗铁死亡的特定分子开关。南京医科大学和南京中医药大学的一个科学家团队最近调查了这个问题，重点研究了宫颈鳞状细胞癌的最早期阶段。他们发现了一种精确的机制：一段被称为微小RNA（microRNA）的微小遗传物质，通常充当一种蛋白质的“刹车”，而这种蛋白质负责保护癌细胞免受生锈的影响。当这个刹车丢失时，癌细胞会变得过于强大，既能抵抗死亡，又变得更具侵略性。
研究人员通过将三名患有早期癌症女性的宫颈组织与三名健康女性的组织进行比较，开始了他们的调查。利用先进的测序技术，他们扫描了整个遗传密码，以查看哪些基因被开启或关闭。他们发现，癌症组织充满了与细胞处理压力和移动方式相关的遗传变化。在这些变化中，一个基因脱颖而出：SLC7A11。该基因产生一种蛋白质，充当“守门员”，带来有助于细胞中和铁带来的破坏性影响并防止其生锈的营养物质。在癌症样本中，这个保护性基因的开启水平比健康组织高出五倍以上。癌细胞本质上是在过度强化其防御，以避免被铁死亡所摧毁。
为了理解为什么这个基因如此活跃，团队寻找了控制它的遗传开关。他们鉴定出一种名为 miR-143-3p 的小分子，它就像基因表达的“调光开关”。在健康组织中，这种分子的含量处于正常水平，但在癌症样本中，它显著减少，降至其通常水平的不到四分之一。研究人员预测，这个缺失的分子原本应该直接结合到 SLC7A11 基因上以对其进行控制。为了测试这一点，他们在实验室中使用宫颈癌细胞进行了一系列实验。当他们人工向细胞中添加更多的 miR-143-3p 分子时，保护性 SLC7A11 蛋白的水平下降了。相反，当他们阻断该分子时，保护性蛋白便会激增。
团队随后确认了这种相互作用是直接的。他们设计了一个实验，让暴露在附着在 SLC7A11 基因上的发光信号下的癌细胞中。当 miR-143-3p 分子存在时，光线变暗，证明该分子确实在物理上结合到了该基因并使其沉默。这证实了 miR-143-3p 是维持该保护性盾牌处于受控状态的直接调节因子。
研究中最关键的部分是观察当癌细胞被迫依赖这种新平衡时会发生什么。当研究人员增加 miR-143-3p 的水平时，癌细胞开始发生铁死亡。它们积累了铁，内部脂肪开始分解，并最终死亡。至关重要的是，研究人员测试了细胞是否死于其他原因，例如标准的程序性关闭或剧烈的破裂。他们发现，抑制其他死亡途径的抑制剂并不能阻止细胞死亡，但铁死亡的抑制剂却可以。这证明了细胞确实是死于“生锈”，而不是死于其他形式的细胞死亡。此外，那些通过 miR-143-3p 降低了保护性盾牌的细胞也表现出改变形状和移动的能力下降，这是一个被称为“上皮-间质转化”的过程，癌细胞利用这一过程扩散到身体其他部位。
研究还检查了当癌细胞受到旨在诱导铁死亡的药物攻击时会发生什么。当研究人员阻断 miR-14_3-3p 分子时，癌细胞对该药物的抵抗力大大增强，从而在原本会杀死它们的攻击中幸存下来。这表明，miR-143-3p 的缺失是这些癌细胞能够生存并茁壮成长的关键原因。研究结果表明，处于早期阶段的宫颈鳞状细胞癌细胞已经进化到了能够沉默这一特定的遗传刹车，从而允许它们建立起抵御铁诱导死亡的防御。
虽然这项研究是在使用细胞培养物和少量患者组织样本的受控实验室环境下进行的，但结果提供了一张明确的生物学通路图。研究人员指出，他们的工作仅限于这些初步模型，需要进一步在活体生物中进行研究，以确认这种机制在完整人体内是如何运作的。然而，证据有力地表明，miR-143-3p 与 SLC7A11 之间的关系是宫颈癌发展出对自然细胞死亡抵抗力的基本组成部分。通过鉴定这一特定的轴线，该研究强调了一个潜在的新治疗靶点。恢复 miR-143-3p 的水平或阻断 SLC7A11 蛋白，有可能迫使这些癌细胞降低其盾牌，使其再次对身体自然的生锈过程变得脆弱。这种方法为未来的治疗提供了一个充满希望的方向，有望帮助克服目前限制癌症疗法成功的耐药性问题。
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