Histone H3S28 Phosphorylation Promotes a Senescence-Associated Survival Program Following PARP Inhibition in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer

कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक विशाल, हलचल भरा शहर है, और आपके हर भवन (आपकी कोशिकाओं) के भीतर एक विशाल पुस्तकालय है जिसमें इस शहर को चलाने के ब्लूप्रिंट (खाके) रखे हैं। ये ब्लूप्रिंट डीएनए (DNA) की लंबी, घुमावदार लड़ियों पर लिखे गए हैं। इसे व्यवस्थित रखने के लिए, डीएनए को हिस्टोन (histones) नामक स्पूलों के चारों ओर कसकर लपेटा जाता है, जैसे धागा एक बॉबिन पर होता है। लेकिन कभी-कभी, शहर पर हमलावर हमला करते हैं—जैसे सूरज की यूवी (UV) किरणें या रसायन—जो इन ब्लूपिंट्स को तोड़ देते हैं। जब ऐसा होता है, तो कोशिका को आपातकालीन मरम्मत दल (emergency repair crew) को बुलाने की आवश्यकता होती है। सबसे महत्वपूर्ण मरम्मत कर्मियों में से एक PARP1 नामक मशीन है। यह टूटी हुई जगहों की ओर दौड़ पड़ती है, डीएनए की कसकर लिपटी हुई परत को ढीला करती है, और नुकसान को ठीक करने में मदद करती है।

डॉक्टरों ने PARP इनहिबिटर्स (PARP inhibitors) नामक दवाओं का उपयोग करके कैंसर से लड़ने का एक चतुर तरीका खोजा है। ये दवाएं एक जैमर (jammer) की तरह काम करती हैं, जो PARP1 मरम्मत दल के काम करने के तरीके को रोक देती हैं। उन कैंसर कोशिकाओं में, जो पहले से ही अपने डीएनए को ठीक करने में खराब हैं, यह आमतौर पर कोशिका को ढहने और मरने का कारण बनता है। हालांकि, कैंसर कोशिकाएं चतुर उत्तरजीवी (survivors) होती हैं। कभी-कभी, मरने के बजाय, वे बस एक "डू नॉट डिस्टर्ब" (परेशान न करें) का बोर्ड लगा देती हैं, बढ़ना बंद कर देती हैं, और तूफान के गुजरने का इंतजार करती हैं। इस अवस्था को सेनेसेंस (senescence) कहा जाता है। यह एक गहरी, सुप्त निद्रा (hibernation) में जाने जैसा है। हालांकि यह कुछ समय के लिए कैंसर को फैलने से रोकता है, लेकिन कोशिकाएं बाद में जाग सकती हैं और बीमारी को वापस ला सकती हैं। वैज्ञानिक इस बात को समझने में बहुत रुचि रखते हैं कि ये कोशिकाएं मरने के बजाय हाइबरनेशन (सुप्तावस्था) का निर्णय कैसे लेती हैं, क्योंकि यदि हम उन्हें सोने से रोकने में सक्षम हो जाएं, तो हम उन्हें हमेशा के लिए ठीक कर सकते हैं।

यह अध्ययन डीएनए स्पूलों पर एक विशिष्ट, सूक्ष्म स्विच (switch) में गहराई से उतरता है जो इस हाइबरनेशन मोड को नियंत्रित करता प्रतीत होता है। शोधकर्ताओं ने हिस्टोन H3 नामक प्रोटीन पर एक विशिष्ट निशान का अध्ययन किया, विशेष रूप से सेरीन 28 (Serine 28) नामक स्थान पर। इस स्थान को स्पूल पर एक छोटे लाइट स्विच के रूप में सोचें। जब कोशिका तनाव या क्षति महसूस करती है, तो एक विशेष कार्यकर्ता काइनेज (एक प्रकार का एंजाइम) एक फॉस्फेट समूह जोड़कर इस स्विच को 'ऑन' कर देता है। इसे H3S28 फॉस्फोरिलेशन (phosphorylation) कहा जाता है। बड़ा सवाल यह था कि: जब हम उपचार के लिए PARP इनहिबिटर्स का उपयोग करते हैं, तो इस स्विच का क्या होता है?

लीड शोधकर्ता अन्ना टोमास पुजोल (Anna Tomàs Pujolà) और उनके सहयोगियों ने तय किया कि वे इसे हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर कोशिकाओं (स्तन कैंसर का एक सामान्य प्रकार) में परीक्षण करेंगे। उन्होंने दो तरफा हमला किया: पहले, उन्होंने कोशिकाओं को यूवी (UV) प्रकाश का उपयोग करके थोड़ा "सनबर्न" दिया ताकि डीएनए क्षति का अनुकरण किया जा सके, और दूसरे, उन्होंने ओलापारिब (olaparib) नामक PARP इनहिबिटर दवा से उनका उपचार किया। वे यह देखना चाहते थे कि क्या मरम्मत दल को रोकने से कोशिकाएं उस H3S28 लाइट स्विच को अधिक बार चालू करती हैं।

उन्होंने जो पाया वह बेहद दिलचस्प था। जब कोशिकाएं केवल यूवी (UV) प्रकाश से क्षतिग्रस्त थीं, तो H3S28 स्विच चालू हो गया था। लेकिन जब शोधकर्ताओं ने PARP इनहिबिटर जोड़ा, तो स्विच केवल चालू ही नहीं हुआ; बल्कि वह "ON" स्थिति में फंस गया। इस फॉस्फोरिलेशन का स्तर काफी बढ़ गया। ऐसा लग रहा था मानो मरम्मत दल को जाम करने से कोशिका को अपना "आपातकालीन हाइबरनेशन" मोड और भी जोर से चालू करने के लिए मजबूर कर दिया गया हो।

शोधकर्ताओं ने देखा कि यह सुपर-चार्ज किया गया स्विच वास्तव में क्या कर रहा था। उन्होंने पाया कि H3S28 स्विच कई महत्वपूर्ण जीनों के बिल्कुल सामने (प्रमोटर पर) बैठा था जो कोशिका को बताते हैं कि विभाजन रोक दें और सेनेसेंस (senescence) में प्रवेश करें। इनमें p14, p15, p16 और FOXA1 जैसे नाम शामिल थे। स्विच को चालू करके, कोशिका प्रभावी रूप से चिल्ला रही थी, "रुको! सो जाओ!" इसके कारण कोशिकाएं अपने विकास चक्र को रोक रही थीं, विशेष रूप से G1 चरण (विभाजन से पहले का तैयारी का चरण) में फंस रही थीं।

यह साबित करने के लिए कि यह केवल एक इत्तेफाक नहीं था, उन्होंने जांचा कि क्या कोशिकाएं वास्तव में सेनेसेंस की अवस्था में प्रवेश कर रही हैं। उन्होंने एक विशेष नीले रंग के दाग का उपयोग किया जो सेनेसेंट कोशिकाओं में चमकता है। परिणाम स्पष्ट थे: दोनों (UV क्षति और PARP इनहिबिटर) से उपचारित कोशिकाओं ने गहरा, जीवंत नीला रंग दिखाया, जिससे पता चला कि वे एक स्थिर, गैर-विभाजित अवस्था में प्रवेश कर चुकी हैं। वे मर नहीं रही थीं, लेकिन वे बढ़ भी नहीं रही थीं। वे एक उत्तरजीविता मोड (survival mode) में थीं।

अध्ययन ने वास्तविक रोगियों के डेटा का उपयोग करके बड़े चित्र को भी देखा। उन्होंने पाया कि इस प्रकार के स्तन कैंसर वाले रोगियों में, "स्विच-फ्लिपर" (एक प्रोटीन जिसे MSK1 कहा जाता है) और "नींद वाले जीन" (p14/p16) के निम्न स्तर का संबंध कम जीवित रहने की दर से था। यह सुझाव देता है कि जब यह विशिष्ट उत्तरजीविता कार्यक्रम ठीक से काम नहीं करता है, तो कैंसर अधिक आक्रामक या इलाज करने में कठिन हो सकता है। इसके विपरीत, जब यह कार्यक्रम सक्रिय होता है, तो कोशिकाएं छिपकर जीवित रहकर उपचार से बच सकती हैं, जो यह समझा सकता है कि क्यों कुछ रोगियों में बीमारी वापस आ जाती है।

सरल शब्दोंियों में, यह पेपर बताता है कि जब हम मरम्मत दल को रोककर स्तन कैंसर कोशिकाओं को मारने की कोशिश करते हैं, तो कुछ कोशिकाएं मरती नहीं हैं। इसके बजाय, वे एक विशिष्ट रासायनिक स्विच (H3S28 फॉस्फोरिलेशन) का उपयोग करके खुद को "सोने" की अवस्था में लॉक कर लेती हैं। यह उन्हें हमले से बचने और संभावित रूप से बाद में जागकर बीमारी को वापस लाने की अनुमति देता है। लेखक प्रस्ताव करते हैं कि यह केवल एक यादृच्छिक दुष्प्रभाव नहीं है, बल्कि कोशिका द्वारा संचालित एक जानबूझकर की गई उत्तरजीविता रणनीति है जो उनके क्रोमैटिन (DNA के लिपटे होने का तरीका) द्वारा संचालित होती है।

शोधकर्ताओं ने यह साबित नहीं किया कि यह कैंसर के जीवित रहने का एकमात्र तरीका है, लेकिन उनका डेटा दृढ़ता से सुझाव देता है कि यह एक प्रमुख खिलाड़ी है। उन्होंने दिखाया कि यह स्विच सीधे उन जीनों को चालू करने से जुड़ा है जो कोशिका को बढ़ना बंद करने का निर्देश देते हैं। उन्होंने यह भी पाया कि यह तंत्र रोगी के डेटा में भी दिखाई देता है, जो कोशिका जीव विज्ञान को वास्तविक दुनिया के परिणामों से जोड़ता है।

तो, भविष्य के लिए इसका क्या अर्थ है? अध्ययन बताता है कि यदि हम इन कैंसर कोशिकाओं को हराना चाहते हैं, तो हमें केवल मरम्मत दल को रोकने से अधिक करने की आवश्यकता हो सकती है। हमें शायद उस H3S28 स्विच को रोकने का तरीका ढूंढना होगा, या शायद उन्हें उनकी नींद से जगाना होगा ताकि उन्हें ठीक से नष्ट किया जा सके। लेखक सुझाव देते हैं कि इस विशिष्ट मार्ग (pathway) को लक्षित करना वर्तमान उपचारों के प्रति प्रतिरोध को दूर करने का एक नया तरीका हो सकता है। यह एक याद दिलाता है कि कैंसर कोशिकाएं कुशल पलायन कलाकार (escape artists) की तरह होती हैं; यदि आप एक दरवाजा बंद करते हैं, तो वे एक गुप्त सुरंग ढूंढ सकती हैं। यह शोध हमें यह मानचित्र बनाने में मदद करता है कि वे सुरंगें कहाँ हो सकती हैं।