Histone H3S28 Phosphorylation Promotes a Senescence-Associated Survival Program Following PARP Inhibition in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer

Immagina che il tuo corpo sia una città enorme e frenetica, e che all'interno di ogni edificio (le tue cellule) ci sia una gigantesca biblioteca contenente i progetti su come gestire la città. Questi progetti sono scritti su lunghi filamenti intrecciati di DNA. Per mantenerli organizzati, il DNA è avvolto strettamente attorno a dei dischi chiamati istoni, come il filo su una bobina. Ma a volte la città viene attaccata dai vandali — cose come i raggi UV del sole o le sostanze chimiche — che danneggiano i progetti. Quando ciò accade, la cellula deve chiamare la squadra di riparazione d'emergenza. Uno dei lavoratori più importanti per la riparazione è una macchina chiamata PARP1. Si precipita verso i punti danneggiati, allenta l'avvolgimento stretto del DNA e aiuta a riparare il danno.

I medici hanno scoperto un modo intelligente per combattere il cancro usando farmaci chiamati inibitori di PARP. Questi farmaci agiscono come un disturbatore, impedendo alla squadra di riparazione PARP1 di lavorare. Nelle cellule cancerose che sono già scarse nel riparare il proprio DNA, questo di solito causa il collasso e la morte della cellula. Tuttavia, le cellule cancerose sono sopravvissute astute. A volte, invece di morire, mettono semplicemente un cartello "Non disturbare", smettono di crescere e aspettano che passi la tempesta. Questo stato è chiamato senescenza. È come se la cellula entrasse in un profondo letargo dormiente. Sebbene questo blocchi la diffusione del cancro per un po', le cellule possono risvegliarsi più tardi e causare il ritorno della malattia. Gli scienziati sono molto interessati a capire esattamente come queste cellule decidano di andare in letargo invece di morire, perché se riuscissimo a impedire loro di dormire, potremmo curarle per sempre.

Questo studio approfondisce un interruttore specifico e minuscolo sui dischi del DNA che sembra controllare questa modalità di letargo. I ricercatori hanno esaminato un segno specifico su una proteina chiamata Istone H3, precisamente in un punto chiamato Serina 28. Pensa a questo punto come a un piccolo interruttore della luce su una bobina. Quando la cellula subisce stress o danni, un lavoratore speciale, la chinasi (un tipo di enzima), aziona questo interruttore aggiungendo un gruppo fosfato a esso. Questo è chiamato fosforilazione di H3S28. La grande domanda era: cosa succede a questo interruttore quando usiamo gli inibitori di PARP per trattare il cancro?

Il team, guidato da Anna Tomàs Pujolà e dai suoi colleghi, ha deciso di testare questo in cellule di cancro al seno con recettori ormonali positivi (un tipo comune di cancro al seno). Hanno utilizzato un attacco a due fronti: prima, hanno dato alle cellule una piccola "scottatura solare" usando la luce UV per simulare il danno al DNA e, in secondo luogo, hanno trattato le cellule con un farmaco inibitore di PARP chiamato olaparib. Volevano vedere se il blocco della squadra di riparazione rendeva le cellule più propense ad azionare quell'interruttore H3S28.

Ciò che hanno scoperto è stato affascinante. Quando le cellule venivano solo danneggiate dalla luce UV, l'interruttore H3S28 si accendeva. Ma quando i ricercatori aggiungevano l'inibitore di PARP, l'interruttore non si limitava ad accendersi; rimaneva bloccato in posizione "ON". Il livello di questa fosforilazione aumentava significativamente. Era come se il blocco della squadra di riparazione costringesse la cellula ad accendere la sua modalità di "letargo d'emergenza" ancora più intensamente.

I ricercatori hanno poi esaminato cosa stesse facendo effettivamente questo interruttore super-potenziato. Hanno scoperto che l'interruttore H3S28 si trovava proprio sulla porta d'ingresso (il promotore) di diversi geni importanti che dicono alla cellula di smettere di dividersi ed entrare in senescenza. Questi includevano geni chiamati p14, p15, p16 e FOXA1. Azionando l'interruttore, la cellula stava effettivamente gridando: "Fermati! Vai a dormire!". Ciò portava le cellule a interrompere il loro ciclo di crescita, specificamente rimanendo bloccate nella fase G1 (la fase di preparazione prima della divisione).

Per dimostrare che non si trattasse di una coincidenza, hanno controllato se le cellule stessero effettivamente entrando in uno stato di senescenza. Hanno usato una speciale colorazione blu che brilla quando le cellule sono senescenti. I risultati erano chiari: le cellule trattate con sia il danno da UV che l'inibitore di PARP assumevano un blu profondo e vibrante, mostrando che erano entrate in uno stato stabile di non divisione. Non erano morte, ma non stavano nemmeno crescendo. Erano in una modalità di sopravvivenza.

Lo studio ha anche esaminato il quadro generale utilizzando dati di pazienti reali. Hanno scoperto che nei pazienti con questo tipo di cancro al seno, avere bassi livelli dell' "attivatore dell'interruttore" (una proteina chiamata MSK1) e dei "geni del sonno" (p14/p16) era collegato a tassi di sopravvivenza peggiori. Ciò suggerisce che quando questo specifico programma di sopravvivenza non funziona bene, il cancro può essere più aggressivo o difficile da trattare. Al contrario, quando questo programma è attivo, le cellule potrebbero sopravvivere al trattamento andando in hiding (in hiding/nascondiglio), il che potrebbe spiegare perché alcuni pazienti presentano recidive più tardi.

In termini semplici, questo articolo suggerisce che quando cerchiamo di uccidere le cellule del cancro al seno bloccando la loro squadra di riparazione, alcune cellule non muoiono. Invece, usano un interruttore chimico specifico (fosforilazione di H3S28) per incastrarsi in uno stato di "sonno". Questo permette loro di sopravvivere all'attacco e potenzialmente risvegliarsi più tardi per causare il ritorno del cancro. Gli autori propongono che questo non sia solo un effetto collaterale casuale, ma una strategia di sopravvivenza deliberata guidata dalla cromatina (il modo in cui il DNA è avvolto) della cellula.

I ricercatori non hanno dimostrato che questo sia l'unico modo in cui il cancro sopravvive, ma i loro dati suggeriscono fortemente che sia un attore importante. Hanno dimostrato che questo interruttore è direttamente collegato all'attivazione dei geni che causano l'arresto della crescita cellulare. Hanno anche scoperto che questo meccanismo è visibile nei dati dei pazienti, collegando la biologia delle cellule ai risultati nel mondo reale.

Quindi, cosa significa per il futuro? Lo studio suggerisce che se vogliamo sconfiggere queste cellule cancerose, potremmo dover fare di più che bloccare semplicemente la squadra di riparazione. Potremmo anche dover trovare un modo per impedire alle cellule di azionare quell'interruttore H3S28, o forse svegliarle dal loro sonno in modo che possano essere distrutte correttamente. Gli autori suggeriscono che colpire questo specifico percorso potrebbe essere un nuovo modo per superare la resistenza agli attuali trattamenti. È un promemoria del fatto che le cellule cancerose sono come maestri dell'evasione: se blocchi una porta, potrebbero semplicemente trovare un tunnel segreto. Questa ricerca aiuta a mappare dove potrebbero trovarsi questi tunnel.