Histone H3S28 Phosphorylation Promotes a Senescence-Associated Survival Program Following PARP Inhibition in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer

Imagine que o seu corpo é uma cidade enorme e movimentada e, dentro de cada edifício (as suas células), existe uma biblioteca gigante contendo as plantas de como gerir a cidade. Essas plantas estão escritas em longas fitas retorcidas de DNA. Para manter a organização, o DNA está enrolado firmemente em carretos chamados histonas, como linha num carretel. Mas, às vezes, a cidade é atacada por vândalos — coisas como raios UV do sol ou produtos químicos — que quebram as plantas. Quando isso acontece, a célula precisa de chamar a equipa de reparação de emergência. Um dos trabalhadores de reparação mais importantes é uma máquina chamada PARP1. Ela corre para os pontos partidos, afrouxa o enrolamento apertado do DNA e ajuda a reparar o dano.

Os médicos descobriram uma forma inteligente de combater o cancro através do uso de fármacos chamados inibidores de PARP. Estes fármacos atuam como um bloqueador, impedindo a equipa de reparação PARP1 de trabalhar. Em células cancerígenas que já são más a reparar o seu próprio DNA, isto normalmente faz com que a célula colapse e morra. No entanto, as células cancerígenas são sobreviventes astutas. Às vezes, em vez de morrerem, elas apenas colocam um sinal de "Não Perturbe", param de crescer e esperam que a tempestade passe. Este estado é chamado de senescência. É como se a célula entrasse num estado de hibernação profunda. Embora isto impeça o cancro de se espalhar por algum tempo, as células podem acordar mais tarde e fazer a doença regressar. Os cientistas estão muito interessados em compreender exatamente como estas células decidem hibernar em vez de morrer, porque, se conseguirmos impedir que elas durmam, poderemos curá-las de vez.

Este estudo investiga um interruptor específico e minúsculo nos carretos de DNA que parece controlar este modo de hibernação. Os investigadores analisaram uma marca específica numa proteína chamada Histona H3, especificamente num ponto chamado Serina 28. Pense neste ponto como um pequeno interruptor de luz no carretel. Quando a célula sofre stress ou danos, um trabalhador especial, a quinase (um tipo de enzima), aciona este interruptor ao adicionar um grupo fosfato a ele. Isto é chamado de fosforilação de H3S28. A grande questão era: o que acontece a este interruptor quando usamos inibidores de PARP para tratar o dano?

A equipa, liderada por Anna Tomàs Pujolà e os seus colegas, decidiu testar isto em células de cancro da mama com recetores hormonais positivos (um tipo comum de cancro da mama). Utilizaram um ataque de duas frentes: primeiro, deram às células uma pequena "queimadura de sol" usando luz UV para simular o dano no DNA e, segundo, trataram-nas com um fármaco inibidor de PARP chamado olaparib. Eles queriam ver se bloquear a equipa de reparação fazia com que as células acionassem esse interruptor de H3S28 com mais frequência.

O que encontraram foi fascinante. Quando as células eram apenas danificadas pela luz UV, o interruptor H3S28 era acionado. Mas quando os investigadores adicionaram o inibidor de PARP, o interruptor não apenas ligou; ele ficou preso na posição "LIGADO". O nível desta fosforilação disparou significativamente. Era como se o bloqueio da equipa de reparação forçasse a célula a ligar o seu modo de "hibernação de emergência" ainda mais alto.

Os investigadores investigaram o que este interruptor superpotencializado estava realmente a fazer. Descobriram que o interruptor H3S28 estava sentado mesmo à porta da frente (o promotor) de vários genes importantes que dizem à célula para parar de se dividir e entrar em senescência. Estes incluíam genes chamados p14, p15, p16 e FOXA1. Ao acionar o interruptor, a célula estava efetivamente a gritar: "Pare! Vá dormir!" Isto levou as células a interromper o seu ciclo de crescimento, especificamente ficando presas na fase G1 (a fase de preparação antes da divisão).

Para provar que isto não era apenas uma coincidência, verificaram se as células estavam realmente a entrar num estado de senescência. Utilizaram uma coloração azul especial que brilha quando as células são senescentes. Os resultados foram claros: as células tratadas com danos por UV e o inibidor de PARP tornaram-se de um azul profundo e vibrante, mostrando que tinham entrado num estado estável de não divisão. Não estavam mortas, mas também não estavam a crescer. Estavam num modo de sobrevivência.

O estudo também analisou o quadro geral utilizando dados de pacientes reais. Descobriram que, em pacientes com este tipo de cancro da mama, ter níveis baixos do "acionador do interruptor" (uma proteína chamada MSK1) e dos "genes do sono" (p14/p16) estava ligado a taxas de sobrevivência inferiores. Isto sugere que, quando este programa de sobrevivência específico não está a funcionar bem, o cancro pode ser mais agressivo ou mais difícil de tratar. Inversamente, quando este programa está ativo, as células podem estar a sobreviver ao tratamento indo para o esconderijo, o que pode explicar por que razão alguns pacientes recaem mais tarde.

Em termos simples, este artigo sugere que, quando tentamos matar as células do cancro da mama bloqueando a sua equipa de reparação, algumas células não morrem. Em vez disso, utilizam um interruptor químico específico (fosforilação de H3S28) para se trancarem num estado de "sono". Isto permite-lhes sobreviver ao ataque e potencialmente acordar mais tarde para causar o regresso do cancro. Os autores propõem que isto não é apenas um efeito secundário aleatório, mas uma estratégia de sobrevivência deliberada impulsionada pela cromatina (a forma como o DNA está enrolado) da célula.

Os investigadores não provaram que esta é a única forma de o cancro sobreviver, mas os seus dados sugerem fortemente que é um ator importante. Mostraram que este interruptor está diretamente ligado à ativação dos genes que fazem a célula parar de crescer. Também descobriram que este mecanismo é visível nos dados de pacientes, ligando a biologia das células aos resultados do mundo real.

Então, o que é que isto significa para o futuro? O estudo sugere que, se quisermos vencer estas células cancerígenas, talvez tenhamos de fazer mais do que apenas bloquear a equipa de reparação. Talvez também tenhamos de encontrar uma forma de impedir que as células acionem esse interruptor H3S28, ou talvez acordá-las do seu sono para que possam ser devidamente destruídas. Os autores sugerem que visar este caminho específico pode ser uma nova forma de superar a resistência aos tratamentos atuais. É um lembrete de que as células cancerígenas são como mestres da fuga; se bloquear uma porta, elas podem simplesmente encontrar um túnel secreto. Esta investigação ajuda-nos a mapear onde esses túneis podem estar.