Axin-2/BCL2 axis regulates apoptosis upon targeting TAM kinase receptors in leukemia
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि ल्यूकेमिया में TAM काइनेज रिसेप्टर्स को लक्षित करना Axin-2/BCL2 अक्ष के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है, जो यह सुझाव देता है कि इस मार्ग को नियंत्रित करना चिकित्सा प्रतिरोध और पुनरावृत्ति को दूर कर सकता है।
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ब्लड कैंसर, या ल्यूकेमिया, एक ऐसी स्थिति है जिसमें शरीर बहुत अधिक मात्रा में अपरिपक्व श्वेत रक्त कोशिकाएं (white blood cells) बनाता है। ये असामान्य कोशिकाएं स्वस्थ कोशिकाओं को बाहर कर देती हैं, जिससे शरीर संक्रमण से लड़ने या ऑक्सीजन ले जाने में असमर्थ हो जाता है। दशकों से, डॉक्टर इन कोशिकाओं के बढ़ने को रोकने के लिए उन विशिष्ट 'इंजनों' को लक्षित करने की कोशिश कर रहे हैं जो इन्हें विभाजित होने के लिए प्रेरित करते हैं। ऐसा ही एक इंजन कोशिका की सतह पर मौजूद प्रोटीन का एक समूह है जिसे TAM रिसेप्टर्स कहा जाता है। जब ये रिसेप्टर्स "ऑन" स्थिति में फंसे रहते हैं, तो वे कैंसर कोशिका को जीवित रहने और शरीर के प्राकृतिक मृत्यु संकेतों को अनदेखा करने का निर्देश देते हैं। हालांकि इन रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने वाली दवाएं आशाजनक दिखती हैं, लेकिन वे ल्यूकेमिया के हर प्रकार के लिए समान रूप से प्रभावी नहीं होती हैं। कुछ रोगी तेजी से प्रतिक्रिया देते हैं, जबकि अन्य उपचार के प्रति प्रतिरोधी प्रतीत होते हैं, जिससे बीमारी वापस आ जाती है। केंद्रीय रहस्य यह रहा है कि एक ही स्विच को ब्लॉक करने से अलग-अलग रोगियों में इतने अलग परिणाम क्यों मिलते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस पहेली को सुलझाने के लिए यह देखने का प्रयास किया कि TAM रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने के बाद कोशिका के भीतर क्या होता है। उन्होंने कोशिका मृत्यु के एक विशिष्ट प्रकार पर ध्यान केंद्रित किया जिसे एपोप्टोसिस (apoptosis) कहा जाता है, जो क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए शरीर की अंतर्निहित प्रणाली है। एक स्वस्थ प्रणाली में, जब कोई कोशिका बीमार होती है, तो वह अपने स्वयं के विनाश की ओर ले जाने वाली एक श्रृंखला प्रक्रिया शुरू करती है। ल्यूकेमिया में, यह तंत्र अक्सर टूटा हुआ होता है। शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में चार अलग-अलग ल्यूकेमिया सेल लाइनों का परीक्षण किया: दो तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया (acute myeloid leukemia) का प्रतिनिधित्व करती हैं, एक क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया (chronic myeloid leukemia) का प्रतिनिधित्व करती है, और एक तीव्र लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (acute lymphocytic leukemia) के प्रकार का प्रतिनिधित्व करती है। उन्होंने इन कोशिकाओं को TAM रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने के लिए डिज़ाइन की गई दवाओं से उपचारित किया और देखा कि कोशिकाओं ने इसके प्रति कैसी प्रतिक्रिया दी।
परिणामों ने एक स्पष्ट विभाजन दिखाया। तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया का प्रतिनिधित्व करने वाली कोशिकाओं ने बढ़ना बंद कर दिया और रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने पर मरने लगीं। इसके विपरीत, ल्यूकेमिया के अन्य प्रकारों का प्रतिनिधित्व करने वाली कोशिकाएं उपचार के बावजूद बढ़ती रहीं और लगभग कोई प्रतिक्रिया नहीं दीं। यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं के भीतर आणविक संकेतों (molecular signals) का अध्ययन किया। उन्होंने पाया कि मुख्य अंतर प्रोटीन के एक विशिष्ट जोड़े में था जो कोशिका मृत्यु के लिए एक स्विच के रूप में कार्य करता है। एक प्रोटीन, जिसे Axin-2 कहा जाता है, मृत्यु प्रक्रिया शुरू करने के संकेत के रूप में कार्य करता है। दूसरा, जिसे BCL2 कहा जाता है, एक ढाल के रूप में कार्य करता है जो कोशिका को मरने से बचाता है। जिन कोशिकाओं ने दवा के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया दी, उनमें TAM रिसेप्टर को ब्लॉक करने से मृत्यु के संकेत का स्तर बढ़ गया जबकि सुरक्षात्मक ढाल कम हो गई। इस संयोजन ने कोशिका को आत्म-विनाश करने की अनुमति दी।
हालांकि, उपचार का विरोध करने वाली कोशिकाओं में इसके विपरीत हुआ। भले ही TAM रिसेप्टर्स को ब्लॉक कर दिया गया था, सुरक्षात्मक ढाल उच्च बनी रही और मृत्यु का संकेत कम रहा। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह प्रतिरोध केवल रिसेप्टर्स के बारे में नहीं था, बल्कि इस बारे में था कि कोशिका की आंतरिक वायरिंग उस ब्लॉकेज की व्याख्या कैसे करती है। प्रतिरोधी कोशिकाओं में, सुरक्षात्मक प्रोटीन BCL2 इतना प्रभावी था कि उसने कोशिका को मरने से रोक दिया, भले ही अन्य संकेत इसे सक्रिय करने का प्रयास कर रहे हों। एक विशिष्ट मामले में, शोधकर्ताओं ने एक अलग परिणाम देखा जहाँ कोशिका ने बढ़ना बंद कर दिया लेकिन तुरंत मरी नहीं। ऐसा इसलिए हुआ क्योंकि एक तीसरा प्रोटीन, जो आमतौर पर विकास को बढ़ावा देता है, उच्च मात्रा में मौजूद था लेकिन सुरक्षात्मक ढाल द्वारा नियंत्रित किया जा रहा था, जिससे कोशिका मरने के बजाय केवल रुक गई।
अध्ययन यह सुझाव देता है कि TAM रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने की सफलता पूरी तरह से इन दो विरोधी प्रोटीनों के बीच के संतुलन पर निर्भर करती है। यदि संतुलन मृत्यु के संकेत की ओर झुकता है, तो कैंसर कोशिका मर जाती है। यदि संतुलन सुरक्षा की ओर झुकता है, तो कैंसर कोशिका जीवित रहती है और बढ़ती रहती है। यह खोज बताती है कि क्यों कुछ रोगी वर्तमान उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया नहीं दे पाते हैं; उनकी कैंसर कोशिकाएं इस तरह से तैयार की गई हैं कि वे बाहरी दवा के बावजूद सुरक्षात्मक ढाल को ऊंचा रखती हैं। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि इस प्रतिरोध को दूर करने के लिए, भविष्य के उपचारों को संभवतः TAM रिसेप्टर्स और इस विशिष्ट प्रोटीन संतुलन दोनों को एक साथ लक्षित करने की आवश्यकता होगी। सुरक्षात्मक ढाल को नीचे गिराने और मृत्यु के संकेत को ऊपर उठाने के माध्यम से, सबसे जिद्दी कैंसर कोशिकाओं को भी शरीर की प्राकृतिक सफाई प्रक्रिया के आगे झुकने के लिए मजबूर करना संभव हो सकता है। यह कार्य तत्काल इलाज प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह आणविक परिदृश्य का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है, जो दिखाता है कि उपचार कहाँ विफल होता है और कहाँ एक नई रणनीति सफल हो सकती है।
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