Axin-2/BCL2 axis regulates apoptosis upon targeting TAM kinase receptors in leukemia
본 연구는 백혈병에서 TAM 키나아제 수용체를 표적으로 하는 것이 Axin-2/BCL2 축을 통해 미토콘드리아 세포 사멸을 유도함을 입증하며, 이는 이 경로를 조절함으로써 치료 저항성과 재발을 극복할 수 있음을 시사한다.
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혈액암 또는 백혈병은 신체가 너무 많은 미성숙 백혈구를 생성하는 질환입니다. 이러한 비정상적인 세포들은 건강한 세포들을 밀어내어, 신체가 감염과 싸우거나 산소를 운반하는 능력을 상실하게 만듭니다. 수십 년 동안 의사들은 이러한 세포를 증식시키는 데 동력이 되는 특정 엔진을 표적으로 삼아 이 성장을 막으려 노력해 왔습니다. 그러한 엔진 중 하나는 TAM 수용체라고 불리는 세포 표면의 단백질 그룹입니다. 이 수용체들이 "온(on)" 상태로 고정되면, 암세포에 생존하라는 명령을 내리고 세포가 죽도록 하는 신체의 자연스러운 신호를 무시하게 만듭니다. 이 수용체들을 차단하는 약물들이 유망한 결과를 보여주고 있지만, 모든 유형의 백혈병에 동일하게 잘 작동하지는 않습니다. 어떤 환자들은 빠르게 반응하는 반면, 어떤 환자들은 치료에 면역이 있는 것처럼 보여 재발하기도 합니다. 핵심적인 미스터리는 왜 동일한 스위치를 차단했을 때 환자마다 이토록 다른 결과가 나타나는가 하는 점이었습니다.
연구진은 TAM 수용체가 차단된 후 세포 내부에서 어떤 일이 일어나는지를 살펴봄으로써 이 수수께끼를 풀기 위해 나섰습니다. 그들은 세포 사멸(apoptosis)이라고 불리는 특정 유형의 세포 죽음에 주목했는데, 이는 손상된 세포를 파괴하기 위한 신체의 내장된 메커니ism입니다. 건강한 체계에서 세포가 병들면, 세포 스스로를 파괴하는 연쇄 반응을 일으킵니다. 백혈병에서는 이 메커니즘이 종종 고장 납니다. 연구진은 실험실에서 네 가지 다른 백혈병 세포주를 테스트했습니다. 두 가지는 급성 골수성 백혈병을, 하나는 만성 골수성 백혈병을, 나머지 하나는 급성 림프구성 백혈병의 한 유형을 나타냅니다. 그들은 이 세포들을 TAM 수용체를 차단하도록 설계된 약물로 처리하고 세포가 어떻게 반응하는지 관찰했습니다.
결과는 극명한 차이를 보여주었습니다. 급성 골수성 백혈병을 나타내는 세포들은 수용체가 차단되었을 때 성장을 멈추고 죽기 시작했습니다. 반면, 다른 유형의 백혈병을 나타내는 세포들은 치료에도 거의 반응하지 않고 계속 성장했습니다. 그 이유를 이해하기 위해 과학자들은 세포 내부의 분자 신호를 조사했습니다. 그들은 핵심적인 차이가 세포 사멸의 스위치 역할을 하는 특정 단백질 쌍에 있다는 것을 발견했습니다. Axin-2라고 불리는 단백질은 죽음의 과정을 시작하는 신호 역할을 합니다. 반면 BCL2라고 불리는 단백질은 세포가 죽는 것을 방지하는 방패 역할을 합니다. 약물에 잘 반응한 세포들의 경우, TAM 수용체를 차단하자 죽음의 신호 수치는 높아진 반면 보호 방패는 낮아졌습니다. 이 조합이 세포의 자가 파괴를 가능하게 했습니다.
그러나 치료에 저항하는 세포들에서는 정반대의 현상이 일어났습니다. TAM 수용체가 차단되었음에도 불구하고, 보호 방패는 높게 유지되었고 죽음의 신호는 낮게 유지되었습니다. 연구진은 이러한 저항이 단순히 수용체 자체의 문제가 아니라, 세포의 내부 배선이 차단을 어떻게 해석하느냐에 달려 있다는 것을 발견했습니다. 저항성을 가진 세포들에서는 보호 단백질인 BCL2가 너무 지배적이어서, 다른 신호들이 죽음을 촉발하려고 시도할 때조차 세포가 죽는 것을 막았습니다. 한 가지 구체적인 사례에서 연구진은 세포가 즉시 죽지는 않지만 성장을 멈추는 다른 결과를 관찰했습니다. 이는 보통 성장을 촉진하는 세 번째 단백질이 높은 수치로 존재하지만, 보호 방패에 의해 억제됨으로써 세포가 사멸하는 대신 일시 정지 상태가 되었기 때문입니다.
이 연구는 TAM 수용체를 차단하는 것의 성공 여부가 전적으로 이 두 가지 상반된 단백질 사이의 균형에 달려 있음을 시사합니다. 만약 균형이 죽음의 신호 쪽으로 기울면 암세포는 죽습니다. 만약 균서가 보호 쪽으로 기울면 암세포는 생존하며 계속 성장합니다. 이 발견은 왜 일부 환자들이 현재의 치료법에 반응하지 않는지를 설명해 줍니다. 그들의 암세포는 외부의 약물과 상관없이 보호 방패를 계속 유지하도록 배선되어 있기 때문입니다. 연구진은 이 저항성을 극복하기 위해 미래의 치료법이 TAM 수용체와 이 특정 단백질의 균형을 동시에 표적으로 삼아야 할 수도 있다고 제안합니다. 보호 방패를 낮추는 동시에 죽음의 신호를 높임으로써, 가장 완고한 암세포조차 신체의 자연스러운 청소 과정에 굴복하게 만들 수 있을 것입니다. 이 연구가 즉각적인 치료법을 제시하는 것은 아니지만, 치료가 어디에서 실패하고 새로운 전략이 어디에서 성공할 수 있는지를 보여주는 분자적 경관의 명확한 지도를 제공합니다.
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