Axin-2/BCL2 axis regulates apoptosis upon targeting TAM kinase receptors in leukemia
本研究表明，靶向白血病中的 TAM 激酶受体可通过 Axin-2/BCL2 轴诱导线粒体凋亡，这暗示调节该通路可能克服治疗耐药与复发。
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血液癌症，即白血病，是一种身体产生过多未成熟白细胞的疾病。这些异常细胞挤占了健康细胞的空间，导致身体无法抵抗感染或携带氧气。几十年来，医生们一直试图通过针对驱动这些细胞增殖的特定“引擎”来阻止这种增长。其中一个引擎是位于细胞表面的被称为 TAM 受体的一组蛋白质。当这些受体处于“开启”状态时，它们会指令癌细胞生存，并忽略身体自然的死亡信号。虽然阻断这些受体的药物显示出了前景，但它们对每种类型的白血病效果并不均衡。一些患者反应迅速，而另一些患者似乎对治疗具有免疫力，从而导致复发。核心之谜在于，为什么阻断同一个开关会在不同患者身上产生如此不同的结果。
研究团队致力于通过观察阻断 TAM 受体后细胞内部发生了什么，来解开这个谜团。他们专注于一种被称为“细胞凋亡”的特定细胞死亡类型，这是人体内用于摧毁受损细胞的内置机制。在健康的系统中，当一个细胞出现问题时，它会触发一系列导致自身毁灭的连锁反应。在白血病中，这一机制通常是失灵的。研究人员在实验室中测试了四种不同的白血病细胞系：两种代表急性髓系白血病，一种代表慢性髓系白血病，以及一种代表某种类型的急性淋巴细胞白血病。他们用旨在阻断 TAM 受体的药物处理了这些细胞，并观察了细胞的反应。
结果揭示了明显的差异。代表急性髓系白血病的细胞在受体被阻断后停止了生长并开始死亡。相比之下，代表其他类型白血病的细胞几乎没有反应，尽管接受了治疗仍在继续生长。为了理解原因，科学家们观察了细胞内部的分子信号。他们发现，关键区别在于一对充当细胞死亡开关的特定蛋白质。其中一种蛋白质被称为 Axin-2，它作为启动死亡过程的信号；另一种被称为 BCL2，它充当保护细胞免于死亡的盾牌。在对药物反应良好的细胞中，阻断 TAM 受体导致死亡信号水平上升，同时保护性盾牌下降。这种组合使得细胞能够自我毁灭。
然而，在那些对治疗产生抗性的细胞中，情况恰恰相反。即使 TAM 受体被阻断，保护性盾牌依然维持在高水平，而死亡信号保持在低水平。研究人员发现，这种抗性不仅在于受体本身，还在于细胞内部的布线如何解读这种阻断。在具有抗性的细胞中，保护性蛋白质 BCL2 过于强势，以至于即使其他信号试图触发死亡，它也能阻止细胞死亡。在一种特定的案例中，研究人员观察到了不同的结果：细胞停止了生长，但并未立即死亡。这是因为存在一种通常鼓励生长的第三种蛋白质，但它正受到保护性盾牌的抑制，导致细胞处于暂停状态而非消亡。
该研究表明，阻断 TAM 受体的成功完全取决于这两种对立蛋白质之间的平衡。如果平衡向死亡信号倾斜，癌细胞就会死亡；如果平衡向保护倾斜，癌细胞就会生存并继续生长。这一发现解释了为什么某些患者可能对现有疗法没有反应；他们的癌细胞被设定为无论外部药物如何，都要保持保护性盾牌处于开启状态。研究人员提出，为了克服这种抗性，未来的治疗可能需要同时针对 TAM 受体和这种特定的蛋白质平衡。通过强制降低保护性盾牌并提高死亡信号，有可能让即使是最顽固的癌细胞也屈服于身体自然的清理过程。这项工作并未提供即时的治愈方法，但它提供了一张清晰的分子景观图，展示了治疗在哪里失效，以及新的策略可以在哪里取得成功。
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