Modeling Hepatic Fibrosis and Screening Anti-Fibrotic Compounds Based on Multi-Lineage Hepatic Organoids
यह अध्ययन फाइब्रोसिस मॉडलिंग और ड्रग स्क्रीनिंग के लिए एक शारीरिक रूप से प्रासंगिक 3D मल्टी-लीनिएज मानव लिवर ऑर्गेनॉइड प्लेटफॉर्म स्थापित करता है, जो एस्पिरिन के नवीन व्युत्पन्न AS191 को एक शक्तिशाली चिकित्सीय एजेंट के रूप में पहचानता है जो गैर-कैनोनिकलल TGF-β/PI3K/AKT सिग्नलिंग पाथवे को बाधित करके हेपेटिक फाइब्रोसिस को कम करता है।
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यकृत (लीवर) शरीर का अथक रासायनिक कारखाना है, जो आंतरिक वातावरण को स्थिर रखने के लिए रक्त को छानने, ऊर्जा को संचित करने और विषाक्त पदार्थों को बेअसर करने का कार्य करता है। जब यह अंग वायरस, शराब या चयापचय संबंधी समस्याओं के कारण बार-बार चोटिल होता है, तो यह निशान ऊतक (स्कार टिश्यू) बिछाकर खुद को ठीक करने का प्रयास करता है। यह प्रक्रिया, जिसे फाइब्रोसिस कहा जाता है, क्षति के प्रति एक स्वाभाविक प्रतिक्रिया है, लेकिन जब यह अनियंत्रित हो जाती है, तो निशान ऊतक कंक्रीट की एक मोटी होती परत की तरह जमा होने लगते हैं। समय के साथ, यह कठोरता रक्त और पोषक तत्वों के प्रवाह को बाधित करती है, जिससे अंततः अंग विफल हो जाता है। दशकों से, वैज्ञानिक ऐसी दवाओं को खोजने के लिए संघर्ष कर रहे हैं जो इस निशान को उलट सकें क्योंकि प्रयोगशाला में दवाओं के परीक्षण के मानक तरीके अक्सर मानव यकृत ऊतक की जटिल, त्रि-आयामी वास्तविकता को पकड़ने में विफल रहते हैं। अधिकांश प्रयोगशाला मॉडल बहुत सरल होते हैं, जिनमें विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं के बीच होने वाली उन महत्वपूर्ण अंतःक्रियाओं की कमी होती है जो बीमारी को आगे बढ़ाती हैं।
इस समस्या को हल करने के लिए, टियांजिन इंस्टीट्यूट ऑफ फार्मास्युटिकल रिसर्च और शेनयांग फार्मास्युटिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने एक नया प्रकार का टेस्ट ट्यूब मॉडल बनाया जो पिछले प्रयासों की तुलना में मानव यकृत के बहुत करीब है। उन्होंने जीवित ऊतकों के छोटे, त्रि-आयामी गोले बनाए, जिन्हें वे ऑर्गेनोइड्स कहते हैं, जिसमें उन्होंने तीन विशिष्ट प्रकार की मानव कोशिकाओं को एक साथ मिलाया: यकृत कोशिकाएं, रक्त वाहिका कोशिकाएं, और निशान ऊतक बनाने के लिए जिम्मेदार कोशिकाएं। इन कोशिकाओं को एक जेल में एक साथ उगाकर, उन्होंने एक लघु, कार्यात्मक यकृत बनाया जो वास्तविक अंग की तरह व्यवहार करता है। इस उन्नत मॉडल का उपयोग करते हुए, टीम ने ऑर्गेनोइड्स को एक विशिष्ट प्रोटीन के संपर्क में लाकर फाइब्रोसिस की स्थिति उत्पन्न करने में सफलता प्राप्त की, जो निशान बनाने के लिए प्रेरित करता है। इसने उन्हें एक नियंत्रित वातावरण में बीमारी को विकसित होते देखने और सैकड़ों संभावित दवाओं का परीक्षण करने की अनुमति दी कि कौन सी दवा इस प्रक्रिया को रोक सकती है।
उम्मीदवार यौगिकों के एक बड़े पुस्तकालय से, शोधकर्ताओं ने AS191 नामक एक आशाजनक नया पदार्थ पहचाना, जो एस्पिरिन का एक व्युत्पन्न (डेरिवेटिव) है। जब उन्होंने फाइब्रोटिक ऑर्गेनोइड्स का उपचार AS191 से किया, तो इस दवा ने प्रभावी रूप से कोशिकाओं को अत्यधिक निशान ऊतक बनाने से रोक दिया। यह समझने के लिए कि यह वास्तव में कैसे काम करता है, टीम ने कोशिकाओं के भीतर गहराई से देखा कि कौन से जैविक संकेत चालू या बंद हो रहे थे। उन्होंने पाया कि AS191 उस सबसे सामान्य मार्ग के माध्यम से काम नहीं करता है जिसका अध्ययन वैज्ञानिक आमतौर पर यकृत के निशान के लिए करते हैं। इसके बजाय, इसने एक अलग, कम परिचित सिग्नलिंग मार्ग को अवरुद्ध किया जिसमें PI3K और AKT नामक प्रोटीनों की एक श्रृंखला शामिल है। इस विशिष्ट कमांड श्रृंखला को बंद करके, दवा ने निशान बनाने वाली कोशिकाओं को सक्रिय होने और नया कोलेजन (जो निशान ऊतक का मुख्य घटक है) बिछाने से रोक दिया।
टीम केवल पेट्री डिश तक ही सीमित नहीं रही। यह पुष्टि करने के लिए कि उनके निष्कर्ष एक जीवित प्रणाली में भी सही हैं, उन्होंने चूहों पर परीक्षण किया जिन्हें यकृत फाइब्रोसिस उत्पन्न करने के लिए एक रसायन दिया गया था। जानवरों में मिले परिणाम प्रयोगशाला में देखे गए परिणामों के समान थे। AS191 से उपचारित चूहों के यकृत में निशान ऊतक काफी कम पाए गए, और उनके यकृत के कार्य में सुधार हुआ, जिसमें उन एंजाइमों का स्तर कम पाया गया जो अंग की क्षति का संकेत देते हैं। दवा ने सफलतापूर्वक उसी सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियण को कम किया जिसे उन्होंने मानव कोशिकाओं में पहचाना था, जिससे पुष्टि हुई कि यह तंत्र विभिन्न जैविक प्रणालियों में सुसंगत है। यह दोहरी पुष्टि, उन्नत मानव सेल मॉडल और पशु अध्ययनों का उपयोग करते हुए, यह सुझाव देती है कि AS191 में यकृत फाइब्रोसिस के उपचार के रूप में मजबूत क्षमता है।
हालांकि परिणाम उत्साहजनक हैं, शोधकर्ता सावधानी बरतते हुए नोट करते हैं कि यह अभी खोज का प्रारंभिक चरण है। मानव यकृत एक जटिल अंग है जिसमें कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाएं होती हैं, जिनमें प्रतिरक्षा कोशिकाएं भी शामिल हैं जिन्हें उनके वर्तमान मॉडल में शामिल नहीं किया गया था। इस अध्ययन में एक ही प्रकार के पशु मॉडल का उपयोग किया गया था, जो मनुष्यों में यकृत रोग के विभिन्न कारणों का सटीक प्रतिनिधित्व नहीं कर सकता है। इसके अलावा, मनुष्यों में दवा की दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावकारिता का अभी परीक्षण नहीं किया गया है। इन सीमाओं के बावजूद, यह अध्ययन दो तरीकों से एक महत्वपूर्ण प्रगति का प्रदर्शन करता है। पहला, यह प्रदर्शित करता है कि ये बहु-कोशिकीय ऑर्गेनोइड्स यकृत रोग के अध्ययन और नई दवाओं की स्क्रीनिंग के लिए एक विश्वसनीय और शक्तिशाली उपकरण हैं, जो पारंपरिक तरीकों का एक अधिक सटीक विकल्प प्रदान करते हैं। दूसरा, यह भविष्य के उपचारों के लिए एक विशिष्ट, नए लक्ष्य की पहचान करता है, जिससे यह आशा जगी है कि एक दिन, डॉक्टरों के पास उस निशान को ठीक करने और संभावित रूप से उलटने का तरीका होगा जो यकृत विफलता का कारण बनता है।
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