Modeling Hepatic Fibrosis and Screening Anti-Fibrotic Compounds Based on Multi-Lineage Hepatic Organoids
本研究建立了一个具有生理相关性的三维多谱系人类肝脏类器官平台，用于纤维化建模和药物筛选，并鉴定出新型阿司匹林衍生物 AS191 是一种强效治疗剂，通过抑制非典型 TGF-β/PI3K/AKT 信号通路来减轻肝纤维化。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
肝脏是人体不懈工作的化学工厂，通过过滤血液、储存能量和中和毒素来维持内部环境的稳定。当这个器官遭受病毒、酒精或代谢问题引起的反复损伤时，它会尝试通过沉积疤痕组织来进行自我修复。这种被称为“纤维化”的过程是应对损伤的一种自然反应，但如果任其发展，疤痕组织的积累就会像一层不断增厚的混凝土层一样。随着时间的推移，这种硬化过程会阻断血液和营养的流动，最终导致器官衰竭。几十年来，科学家们一直致力于寻找能够逆转这种疤痕化的药物，因为传统的实验室药物测试方法往往无法捕捉到人类肝脏组织的复杂三维现实。大多数实验室模型过于简单，缺失了驱动疾病进展的不同细胞类型之间至关重要的相互作用。
为了解决这一问题，天津医药研究设计院与沈阳药科大学的研究团队构建了一种新型试管模型，它比以往的尝试更接近人类肝脏。他们通过将三种特定的真人细胞混合在一起——肝细胞、血管细胞以及负责产生疤痕组织的细胞，创造出了微小的三维活体组织球，称之为“类器官”。通过将这些细胞在凝胶中共同培养，他们形成了一个行为类似于真实肝脏的微型功能性肝脏。利用这种先进的模型，研究小组通过将类器官暴露于一种被称为触发疤痕形成的特定蛋白质中，成功诱导了纤维化状态。这使他们能够在受控的环境中观察疾病的发展，并测试数百种潜在药物，以观察哪些药物可以阻止这一过程。
从大量的候选化合物库中，研究人员发现了一种名为 AS191 的极具前景的新物质，它是阿司匹林的一种衍生物。当他们用 AS191 处理纤维化类器官时，该药物有效地阻止了细胞产生过多的疤痕组织。为了深入了解其作用机制，研究团队观察了细胞内部，查看哪些生物信号正在被开启或关闭。他们发现，AS191 并非通过科学家通常研究的最常见途径发挥作用，而是阻断了一条不同的、较不为人知的信号通路，该通路涉及被称为 PI3K 和 AKT 的蛋白质链。通过关闭这一特定的指令链，该药物阻止了造疤细胞的激活并沉积新的胶原蛋白（疤痕组织的主要成分）。
团队并未止步于培养皿阶段。为了确认其发现是否在活体系统中同样成立，他们将 AS191 用于接受化学物质诱导产生肝纤维化的小鼠。动物实验的结果与他们在实验室中所观察到的情况一致。接受 AS191 治疗的小鼠肝脏中的疤痕组织显著减少，且肝功能有所改善，表明器官损伤的酶水平也降低了。该药物成功降低了他们所识别出的相同信号通路的激活程度，证实了该机制在不同生物系统之间具有一致性。这种双重验证——结合了先进的人类细胞模型和动物研究——表明 AS191 在治疗肝纤维化方面具有强大的潜力。
尽管结果令人鼓舞，但研究人员谨慎地指出，这仍处于发现的早期阶段。人类肝脏是一个复杂的器官，拥有许多不同类型的细胞，包括目前模型中尚未包含的免疫细胞。此外，该研究使用了一种单一的动物模型，这可能无法完美代表导致人类肝脏疾病的各种原因。再者，该药物在人体内的长期安全性和有效性尚未经过测试。尽管存在这些局限性，这项研究仍从两个方面取得了重大进展。首先，它证明了这些多细胞类器官是研究肝脏疾病和筛选新药可靠且强大的工具，为传统方法提供了一个更准确的替代方案。其次，它确定了一个具体的、新的未来疗法靶点，为医生有一天能够治疗甚至可能逆转导致肝衰竭的疤痕化提供了希望。
您所在领域的论文太多了？
获取与您研究关键词匹配的最新论文每日摘要——附技术摘要，使用您的语言。