PREVER framework for specification of related substances based on in silico prediction and forced degradation studies

दवाइयाँ स्थिर वस्तुएँ नहीं हैं; वे रासायनिक इकाइयाँ हैं जो समय के साथ बदल सकती हैं, ठीक वैसे ही जैसे भोजन खराब हो जाता है या धातु में जंग लग जाता है। जब कोई दवा टूटती है, तो यह अशुद्धियों या क्षरण उत्पादों (degradation products) नामक नए पदार्थ बना सकती है। बहुत कम मात्रा में भी, ये नए रसायन इस बात को बदल सकते हैं कि दवा कितनी अच्छी तरह काम करती है या, इससे भी बुरा, इसे लेना असुरक्षित बना सकते हैं। नई दवाओं को विकसित करने वाले वैज्ञानिकों के लिए चुनौती यह अनुमान लगाना है कि ये अवांछित उपोत्पाद वास्तव में क्या होंगे, इससे पहले कि दवा वास्तव में किसी मरीज तक पहुँचे। यह विशेष रूप से विकास के शुरुआती चरणों में कठिन होता है, जब अभी तक इस बात का वास्तविक दुनिया का डेटा उपलब्ध नहीं होता कि दवा महीनों या वर्षों तक कैसे व्यवहार करती है। इसे हल करने के लिए, शोधकर्ता तेजी से "सेफ एंड सस्टेनेबल बाय डिज़ाइन" (Safe and Sustainable by Design) नामक रणनीति की ओर मुड़ रहे हैं, जो कंप्यूटर मॉडल और सावधानीपूर्वक परीक्षणों का उपयोग करती है ताकि जोखिमों का पूर्वानुमान लगाया जा सके और शुरुआत से ही उत्पाद में सुरक्षा सुनिश्चित की जा सके।

ब्राजील में फार्मगुइन्होस (Farmanguinhos) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस दूरदर्शी दृष्टिकोण को एक सामान्य दवा पर लागू किया जिसका उपयोग सिस्टोसोमियासिस (schistosomiasis) के इलाज के लिए किया जाता है, जो एक परजीवी रोग है जिससे दुनिया भर में लाखों लोग प्रभावित होते हैं। विचाराधीन दवा प्राज़िक्वेंटल (praziquantel) है, जिसे अक्सर 600 मिलीग्राम की गोलियों के रूप में बेचा जाता है। टीम ने PREVER नामक एक नया ढांचा विकसित किया ताकि यह पता लगाया जा सके कि इन गोलियों में कौन सी अशुद्धियाँ आ सकती हैं और उनकी कितनी मात्रा की अनुमति दी जा सकती है, इसके लिए सख्त सीमाएँ तय की जा सकें। उनका लक्ष्य एक सुरक्षा जाल बनाना था जो कंप्यूटर भविष्यवाणियों को वास्तविक दुनिया के प्रयोगों के साथ जोड़ता है, जिससे यह सुनिश्चित हो सके कि दवा उसकी शेल्फ लाइफ के दौरान शुद्ध और प्रभावी बनी रहे।

प्रक्रिया डिजिटल भविष्यवाणी चरण से शुरू हुई। शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सॉफ्टवेयर का उपयोग यह सिम्युलेट करने के लिए किया कि प्राज़िक्वेंटल अणु विभिन्न तनावपूर्ण स्थितियों, जैसे कि एसिड, गर्मी या प्रकाश के संपर्क में आने पर कैसे टूट सकता है। इन सिमुलेशन और मौजूदा वैज्ञानिक साहित्य की समीक्षा के आधार पर, उन्होंने छह संभावित अशुद्धियों की पहचान की जो सैद्धांतिक रूप से बन सकती थीं। इनमें प्राज़िक्वानामाइन (praziquanamine) नामक एक पदार्थ, साइक्लोहेक्सेन कार्बोक्सिलिक एसिड (cyclohexane carboxylic acid) नामक एक यौगिक और विशिष्ट रासायनिक भार वाले कई अन्य अणु शामिल थे। इस स्तर पर, ये केवल संभावनाएँ थीं, रसायनों के सैद्धांतिक भूत जो तब अस्तित्व में हो सकते थे यदि दवा खराब होती।

यह देखने के लिए कि क्या वे 'भूत' वास्तविक थे, टीम प्रयोगशाला में पुनरुत्पादन चरण की ओर बढ़ी। उन्होंने वास्तविक प्राज़िक्वेंटल गोलियों को ली और उन्हें अत्यधिक तनावपूर्ण स्थितियों के अधीन किया, जिन्हें दवा को एक सामान्य दवा की अलमारी की तुलना में अधिक तेज़ी से तोड़ने के लिए डिज़ाइन किया गया था। उन्होंने गोलियों को मजबूत एसिड, बेस और ऑक्सीकरण एजेंटों के संपर्क में रखा, और उन्हें उच्च तापमान पर गर्म किया। उन्नत रासायनिक विश्लेषण उपकरणों का उपयोग करते हुए, उन्होंने देखा कि अनुमानित अष्टों में से कौन से वास्तव में प्रकट हुए। प्रयोग ने पुष्टि की कि अनुमानित पदार्थों में से तीन पदार्थ वास्तव में बने: प्राज़िक्वानामाइन और दो अन्य क्षरण उत्पाद जिन्हें टीम ने DP-1 और DP-2 लेबल किया। हालाँकि टीम को उम्मीद थी कि प्राज़िक्वानामाइन के साथ साइक्लोहेक्सेन कार्बोक्सिलिक एसिड भी बनेगा, लेकिन प्रयोग में इसका पता नहीं चला, संभवतः इसलिए क्योंकि इसमें वह रासायनिक संरचना नहीं है जिसे उनके विशिष्ट परीक्षण उपकरण द्वारा देखा जा सके।

वास्तविक अशुद्धियों की सूची हाथ में होने के बाद, शोधकर्ताओं को यह निर्धारित करना था कि क्या वे खतरनाक हैं। जानवरों पर प्रत्येक का परीक्षण करने के बजाय, जो समय लेने वाला है और नैतिक चिंताएँ पैदा करता है, उन्होंने एक कंप्यूटर-आधारित विष विज्ञान मूल्यांकन का उपयोग किया। यह विधि, जिसे 'इन सिलिको' (in silico) परीक्षण कहा जाता है, नई अशुद्धियों की संरचना की तुलना स्थापित सुरक्षा प्रोफाइल वाले ज्ञात रसायनों से करती है। कंप्यूटर मॉडल ने भविष्यवाणी की कि इनमें से किसी भी अशुद्धि के कारण आनुवंशिक उत्परिवर्तन या अन्य गंभीर स्वास्थ्य समस्याएँ होने की संभावना नहीं है। इन सुरक्षा गणनाओं के आधार पर, टीम ने प्रत्येक अशुद्धि के लिए अस्थायी सुरक्षा सीमाएँ निर्धारित कीं। उदाहरण के लिए, उन्होंने निर्णय लिया कि प्राज़िक्वानामाइन कुल टैबलेट वजन के 0.2 प्रतिशत से अधिक नहीं होना चाहिए, जबकि DP-1 को 0.5 प्रतिशत तक होने की अनुमति दी जा सकती है। इन नंबरों ने उत्पाद को अंतिम रूप दिए जाने के दौरान एक अनंतिम सुरक्षा घेरा प्रदान किया।

अंतिम और सबसे महत्वपूर्ण चरण सत्यापन था। टीम ने प्राज़िक्वेंटल गोलियों को एक नियंत्रित वातावरण में दो पूर्ण वर्षों तक संग्रहीत किया जो उष्णकटिबंधीय जलवायु की गर्म और आर्द्र स्थितियों की नकल करता है। उन्होंने नियमित रूप से गोलियों का परीक्षण किया कि क्या उनके द्वारा अनुमानित और अस्थायी रूप से सीमित की गई कोई भी अशुद्धि सामान्य भंडारण के दौरान वास्तव में दिखाई देती है। परिणाम उल्लेखनीय रूप से साफ थे। 24 महीनों के बाद, उनके द्वारा निगरानी किए जा रहे पांच प्रमुख अशुद्धियों में से कोई भी गोलियों में नहीं पाया गया। दवा स्थिर रही, और अनुमानित क्षरण उत्पाद वास्तविक भंडारण स्थितियों के तहत बनते ही नहीं दिखे।

चूंकि दीर्घकालिक अध्ययन ने क्षरण के कोई संकेत नहीं दिखाए, इसलिए शोधकर्ताओं ने अपने अंतिम सुरक्षा नियमों को समायोजित किया। प्रत्येक विशिष्ट अशुद्धि के लिए अलग-अलग सीमाएं रखने के बजाय, उन्होंने एक एकल, रूढ़िवादी नियम स्थापित किया: किसी भी एक अशुद्धि की कुल मात्रा, और सभी अशुद्धियों का कुल योग, 0.2 प्रतिशत से अधिक नहीं होना चाहिए। यह निर्णय इस तथ्य पर आधारित था कि दवा सबसे खराब स्थिति वाले परिदृश्यों की तुलना में अधिक स्थिर थी, फिर भी टीम एक उच्च सुरक्षा मार्जिन बनाए रखना चाहती थी। अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि PREVER ढांचे ने कंप्यूटर भविष्यवाणियों और प्रयोगात्मक प्रमाणों के मिश्रण का उपयोग करके दवा के विकास का सफलतापूर्वक मार्गदर्शन किया, जिससे यह सुनिश्चित हुआ कि अंतिम उत्पाद सुरक्षित, स्थिर और उन रोगियों के लिए तैयार है जो इस विनाशकारी बीमारी से लड़ने के लिए इस पर निर्भर हैं।