PREVER framework for specification of related substances based on in silico prediction and forced degradation studies

Les médicaments ne sont pas des objets statiques ; ce sont des entités chimiques qui peuvent changer au fil du temps, tout comme la nourriture qui se gâte ou le métal qui rouille. Lorsqu'un médicament se décompose, il peut former de nouvelles substances appelées impuretés ou produits de dégradation. Même en quantités infimes, ces nouveaux produits chimiques peuvent altérer l'efficacité d'un médicament ou, pire encore, le rendre dangereux à la consommation. Pour les scientifiques qui développent de nouveaux médicaments, le défi consiste à prédire exactement quels pourraient être ces sous-produits indésirables avant même que le médicament n'atteigne un patient. Cela est particulièrement difficile lors des premières étapes du développement, lorsqu'il n'existe pas encore assez de données réelles sur la façon dont le médicament se comporte sur des mois ou des années. Pour résoudre ce problème, les chercheurs se tournent de plus en plus vers une stratégie appelée « Safe and Sustainable by Design » (Sûr et Durable dès la Conception), qui utilise des modèles informatiques et des tests rigoureux pour anticiper les risques et intégrer la sécurité dès le début du processus de création.

Une équipe de chercheurs de Farmanguinhos, au Brésil, a appliqué cette approche prospective à un médicament courant utilisé pour traiter la schistosomiase, une maladie parasitaire qui affecte des millions de personnes dans le monde. Le médicament en question est le praziquantel, souvent vendu sous forme de comprimés de 600 milligrammes. L'équipe a développé un nouveau cadre appelé PREVER pour déterminer précisément quelles impuretés pourraient apparaître dans ces comprimés et pour fixer des limites strictes sur la quantité autorisée de chacune d'elles. Leur objectif était de créer un filet de sécurité combinant des prédictions informatiques et des expériences réelles, garantissant que le médicament reste pur et efficace tout au long de sa durée de conservation.

Le processus a commencé par une phase de prédiction numérique. Les chercheurs ont utilisé un logiciel informatique pour simuler la manière dont la molécule de praziquantel pourrait se fragmenter sous diverses conditions de stress, telles qu'une exposition à l'acide, à la chaleur ou à la lumière. Sur la base de ces simulations et d'une revue de la littérature scientifique existante, ils ont identifié six impuretés potentielles qui pourraient théoriquement se former. Celles-ci comprenaient une substance appelée praziquanamine, un composé appelé acide cyclohexane carboxylique, ainsi que plusieurs autres molécules ayant des poids chimiques spécifiques. À ce stade, il ne s'agissait que de possibilités, des fantômes chimiques théoriques qui pourraient exister si le médicament se dégradait.

Pour voir si ces fantômes étaient réels, l'équipe est passée à la phase de reproduction en laboratoire. Ils ont pris de véritables comprimés de praziquantel et les ont soumis à des conditions de stress extrêmes conçues pour forcer le médicament à se décomposer plus rapidement que dans une armoire à pharmacie normale. Ils ont exposé les comprimés à des acides forts, des bases et des agents oxydants, et les ont chauffés à des températures élevées. À l'aide d'outils d'analyse chimique avancés, ils ont observé quelles impuretés prédites apparaissaient réellement. L'expérience a confirmé que trois des substances prédites s'étaient effectivement formées : la praziquanamine et deux autres produits de dégradation que l'équipe a nommés DP-1 et DP-2. Bien que l'équipe s'attendait à ce que l'acide cyclohexane carboxylique se forme aux côtés de la praziquanamine, celui-ci n'a pas été détecté expérimentalement, probablement parce qu'il ne possède pas la structure chimique nécessaire pour être détecté par leur équipement de test spécifique.

Avec la liste des impuretés réelles en main, les chercheurs devaient déterminer si elles étaient dangereuses. Au lieu de tester chacune d'entre elles sur des animaux, ce qui est chronophage et soulève des préoccupations éthiques, ils ont utilisé une évaluation toxicologique assistée par ordinateur. Cette méthode, connue sous le nom de test in silico, compare la structure des nouvelles impuretés à des substances chimiques connues ayant des profils de sécurité établis. Les modèles informatiques ont prédit qu'aucune des impuretés n'était susceptible de provoquer des mutations génétiques ou d'autres problèmes de santé graves. Sur la base de ces calculs de sécurité, l'équipe a établi des limites de sécurité temporaires pour chaque impureté. Par exemple, ils ont décidé que la praziquanamine ne devait pas dépasser 0,2 % du poids total du comprimé, tandis que le DP-1 pouvait être autorisé jusqu'à 0,5 %. Ces chiffres fournissaient un garde-fou provisoire pendant la finalisation du produit.

L'étape finale et la plus critique était la vérification. L'équipe a stocké les comprimés de praziquantel dans un environnement contrôlé imitant les conditions chaudes et humides d'un climat tropical pendant deux années entières. Ils ont testé les comprimés régulièrement pour voir si les impuretés qu'ils avaient prédites et limitées temporairement apparaissaient réellement lors d'un stockage normal. Les résultats étaient remarquablement propres. Après 24 mois, aucune des cinq impuretés majeures qu'ils surveillaient n'a été détectée dans les comprimés. Le médicament est resté stable, et les produits de décomposition prédits ne se sont tout simplement pas formés dans les conditions de stockage réelles.

Parce que l'étude à long terme n'a montré aucune dégradation, les chercheurs ont ajusté leurs règles de sécurité finales. Au lieu de conserver des limites différentes pour chaque impureté spécifique, ils ont établi une règle unique et conservatrice : la quantité totale de toute impureté individuelle, ainsi que le total de toutes les impuretés combinées, ne doit pas dépasser 0,2 %. Cette décision a été prise car le médicament était plus stable que ne le suggéraient les scénarios du pire, mais l'équipe souhaitait néanmoins maintenir une marge de sécurité élevée. L'étude a conclu que le cadre PREVER avait guidé avec succès le développement du médicament, en utilisant un mélange de prédictions informatiques et de preuves expérimentales pour garantir que le produit final soit sûr, stable et prêt pour les patients qui comptent sur lui pour lutter contre une maladie dévastatrice.