PREVER framework for specification of related substances based on in silico prediction and forced degradation studies

Os medicamentos não são objetos estáticos; são entidades químicas que podem mudar ao longo do tempo, de forma muito semelhante aos alimentos que estragam ou ao metal que enferruja. Quando um fármaco se decompõe, ele pode formar novas substâncias chamadas impurezas ou produtos de degradação. Mesmo em quantidades ínfimas, essas novas substâncias químicas podem alterar o quão bem um medicamento funciona ou, pior, torná-lo inseguro para o consumo. Para os cientistas que desenvolvem novos fármacos, o desafio é prever exatamente quais seriam esses subprodutos indesejados antes mesmo que o medicamento chegue ao paciente. Isso é especialmente difícil nas fases iniciais do desenvolvimento, quando ainda não há dados do mundo real suficientes sobre como o fármaco se comporta ao longo de meses ou anos. Para resolver isso, os pesquisadores estão recorrendo cada vez mais a uma estratégia chamada "Seguro e Sustentável por Design" (Safe and Sustainable by Design), que utiliza modelos computacionais e testes cuidadosos para antecipar riscos e incorporar a segurança no produto desde o início.

Uma equipe de pesquisadores da Farmanguinhos, no Brasil, aplicou essa abordagem de vanguarda a um medicamento comum usado para tratar a esquistossomose, uma doença parasitária que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. O fármaco em questão é o praziquantel, frequentemente comercializado em comprimidos de 600 miligramas. A equipe desenvolveu um novo framework chamado PREVER para descobrir exatamente quais impurezas poderiam surgir nesses comprimidos e para estabelecer limites rigorosos de quanto de cada uma é permitido. O objetivo deles era criar uma rede de segurança que combinasse previsões computacionais com experimentos do mundo real, garantindo que o medicamento permaneça puro e eficaz durante toda a sua vida útil.

O processo começou com uma fase de previsão digital. Os pesquisadores usaram um software de computador para simular como a molécula de praziquantel poderia se fragmentar sob várias condições de estresse, como exposição a ácido, calor ou luz. Com base nessas simulações e em uma revisão da literatura científica existente, eles identificaram seis potenciais impurezas que poderiam teoricamente se formar. Estas incluíam uma substância chamada praziquanamina, um composto conhecido como ácido ciclohexano carboxílico e várias outras moléculas com pesos químicos específicos. Nesta fase, estas eram apenas possibilidades, fantasmas químicos teóricos que poderiam existir se o fármaco se degradasse.

Para ver se esses fantasmas eram reais, a equipe passou para a fase de reprodução em laboratório. Eles pegaram comprimidos de praziquantel reais e os submeteram a condições de estresse extremo, projetadas para forçar o fármaco a se decompor mais rapidamente do que ocorreria em um armário de remédios normal. Eles expuseram os comprimidos a ácidos fortes, bases e agentes oxidantes, e os aqueceram a altas temperaturas. Usando ferramentas avançadas de análise química, observaram quais das impurezas previstas realmente apareciam. O experimento confirmou que três das substâncias previstas de fato se formaram: a praziquanamina e outros dois produtos de degradação que a equipe rotulou como DP-1 e DP-2. Embora a equipe esperasse que o ácido ciclohexano carboxílico se formasse junto com a praziquanamina, ele não foi detectado experimentalmente, provavelmente por carecer da estrutura química necessária para ser visto pelo equipamento específico de teste utilizado.

Com a lista de impurezas reais em mãos, os pesquisadores tiveram que determinar se elas eram perigosas. Em vez de testar cada uma delas em animais, o que é demorado e levanta questões éticas, eles utilizaram uma avaliação toxicológica baseada em computador. Este método, conhecido como teste in silico, compara a estrutura das novas impurezas com substâncias químicas conhecidas que possuem perfis de segurança estabelecidos. Os modelos computacionais previram que nenhuma das impurezas provavelmente causaria mutações genéticas ou outros problemas graves de saúde. Com base nesses cálculos de segurança, a equipe estabeleceu limites de segurança temporários para cada impureza. Por exemplo, decidiram que a praziquanamina não deveria exceder 0,2 por cento do peso total do comprimido, enquanto o DP-1 poderia ser permitido até 0,5 por cento. Esses números forneceram uma salvaguarda provisória enquanto o produto estava sendo finalizado.

O passo final e mais crítico foi a verificação. A equipe armazenou os comprimidos de praziquantel em um ambiente controlado que mimetizava as condições quentes e úmidas de um clima tropical durante dois anos inteiros. Eles testaram os comprimidos regularmente para ver se alguma das impurezas que haviam previsto e limitado temporariamente aparecia durante o armazenamento normal. Os resultados foram notavelmente limpos. Após 24 meses, nenhuma das cinco principais impurezas que estavam monitorando foi detectada nos comprimidos. O fármaco permaneceu estável, e os produtos de degradação previstos simplesmente não se formaram nas condições de armazenamento do mundo real.

Como o estudo de longo prazo mostrou que não houve degradação, os pesquisadores ajustaram suas regras de segurança finais. Em vez de manter limites diferentes para cada impureza específica, estabeleceram uma regra única e conservadora: a quantidade total de qualquer impureza individual, e o total de todas as impurezas combinadas, não deve exceder 0,2 por cento. Esta decisão baseou-se no fato de que o fármaco era mais estável do que os cenários de pior caso sugeriam, embora a equipe ainda quisesse manter uma margem de segurança elevada. O estudo concluiu que o framework PREVER guiou com sucesso o desenvolvimento do medicamento, utilizando uma mistura de previsões computacionais e provas experimentais para garantir que o produto final fosse seguro, estável e pronto para os pacientes que dependem dele para combater uma doença devastadora.