PI3Kinase based degradation of NRF2 signaling in chemo-radiation resistant HNSCC

हेड एंड नेक स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (सिर और गर्दन का स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा) एक दुर्दम प्रकार का कैंसर है जो मुँह, गले और स्वर यंत्र को प्रभावित करता है। कई रोगियों के लिए, मानक उपचार में कीमोथेरेपी और रेडिएशन थेरेपी का एक कठिन संयोजन शामिल होता है। फिर भी, इन आक्रामक प्रयासों के बावजूद, यह बीमारी अक्सर वापस आ जाती है, जो आगे के उपचार के प्रति प्रतिरोधी होती है। इस जिद्दी प्रतिरोध का एक प्रमुख कारण कैंसर कोशिकाओं के भीतर ही निहित है। इन कोशिकाओं ने एक परिष्कृत आंतरिक रक्षा प्रणाली विकसित कर ली है जो NRF2 नामक प्रोटीन पर केंद्रित है। सामान्य परिस्थितियों में, शरीर NRF2 को तोड़ने के लिए एक विशिष्ट तंत्र का उपयोग करता है, जिससे इसके स्तर को नियंत्रण में रखा जाता है। हालांकि, कई प्रतिरोधी ट्यूमर में, यह टूटने वाली प्रणाली या तो खराब हो जाती है या उसे दरकिनार कर दिया जाता है, जिससे NRF2 जमा होने लगता है। यह अतिरिक्त प्रोटीन एक ढाल की तरह कार्य करता है, जो रेडिएशन और कीमोथेरेपी द्वारा उत्पन्न विषाक्त मुक्त कणों (फ्री रेडिकल्स) को बेअसर कर देता है, जिससे प्रभावी रूप से उन हथियारों को निहत्था कर देता है जिनका उपयोग डॉक्टर कैंसर को मारने के लिए करते हैं।

वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि NRF2 एक समस्या है, लेकिन वे इसे बंद करने का तरीका खोजने में संघर्ष कर रहे हैं, विशेष रूप से उन ट्यूमर में जहाँ सामान्य टूटने वाला स्विच खराब हो गया है। बेयलर कॉलेज ऑफ मेडिसिन और यूनिवर्सिटी ऑफ टेक्सास एमडी एंडरसन कैंसर सेंटर के शोधकर्ताओं का एक नया अध्ययन एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है। टूटे हुए स्विच को ठीक करने के बजाय, टीम ने पूरी तरह से एक अलग मार्ग की खोज की। उन्होंने गेडाटोलिसिब (gedatolisib) नामक एक दवा की जांच की, जिसका परीक्षण पहले से ही अन्य कैंसरों के लिए किया जा रहा है, यह देखने के लिए कि क्या यह कैंसर कोशिकाओं को उपकरणों के एक पूरी तरह से अलग सेट का उपयोग करके अपने स्वयं के NRF2 ढाल को नष्ट करने के लिए मजबूर कर सकती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि दवा ने सफलतापूर्वक एक बैकअप क्षरण प्रणाली (degradation system) को पुन: सक्रिय कर दिया, जिससे कैंसर कोशिकाओं को उनकी सुरक्षा से वंचित कर दिया गया और वे उपचार के प्रति एक बार फिर संवेदनशील हो गईं।

टीम ने सबसे पहले इस दवा का परीक्षण विभिन्न प्रकार की हेड एंड नेक कैंसर कोशिकाओं पर किया, जिनमें वे कोशिकाएं भी शामिल थीं जो सिस्प्लैटिन (cisplatin), एक सामान्य कीमोथेरेपी एजेंट, के प्रति प्रतिरोधी हो गई थीं। उन्होंने देखा कि जब कोशिकाओं को गेडाटोलिसिब के संपर्क में लाया गया, तो सुरक्षात्मक NRF2 प्रोटीन का स्तर काफी गिर गया। यह एक आश्चर्यजनक खोज थी क्योंकि दवा ने कोशिकाओं को NRF2 के लिए निर्देश बनाने से नहीं रोका था। वास्तव में, कोशिकाएं दवा के जवाब में प्रोटीन के जेनेटिक कोड को और अधिक बनाने की कोशिश कर रही थीं। मुख्य बात यह थी कि दवा ने प्रोटीन के निर्माण की तुलना में उसके विनाश की गति को तेज कर दिया। यह ऐसा था जैसे फैक्ट्री पूरी गति से चल रही हो, लेकिन डिलीवरी ट्रक तैयार उत्पाद को इतनी जल्दी हटा रहे हों कि गोदाम खाली ही रहे।

यह समझने के लिए कि यह कैसे हुआ, शोधकर्ताओं ने कोशिकीय मशीनरी के भीतर गहराई से देखा। उन्होंने पाया कि दवा एक ऐसे सिग्नलिंग पाथवे को बंद करके काम करती है जो आमतौर पर एक विशिष्ट एंजाइम, जिसे GSK3 के रूप में जाना जाता है, को निष्क्रिय रखता है। सामान्यतः, इस एंजाइम को नियंत्रण में रखा जाता है, लेकिन जब दवा उस संकेत को रोक देती है जो इसे सुलाए रखता है, तो यह एंजाइम जाग जाता है। एक बार सक्रिय होने के बाद, यह एंजाइम NRF2 प्रोटीन को तत्काल निपटान के लिए टैग करता है। कोशिका फिर इन टैग किए गए प्रोटीनों को अपने आंतरिक रीसाइक्लिंग केंद्र, प्रोटियासोम (proteasome) में भेज देती है, जहाँ उन्हें नष्ट कर दिया जाता है। यह प्रक्रिया उन कैंसर कोशिकाओं में भी होती है जहाँ प्राथमिक टूटने वाली प्रणाली खराब हो चुकी है, जो यह सिद्ध करता है कि दवा समान परिणाम प्राप्त करने के लिए पूरी तरह से अलग मार्ग का उपयोग करती है। शोधकर्ताओं ने इसकी पुष्टि इस बात से की कि यदि इस बैकअप एंजाइम या रीसाइक्लिंग केंद्र को अवरुद्ध कर दिया जाए, तो दवा काम करना बंद कर देती है और NRF2 का स्तर उच्च बना रहता है।

अध्ययन में इस बात की भी जांच की गई कि कैंसर कोशिकाएं अपना NRF2 ढाल खोने के बाद क्या करती हैं। उन्नत इमेजिंग तकनीकों का उपयोग करते हुए जो वैज्ञानिकों को जीवित कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाए बिना वास्तविक समय में देखने की अनुमति देती हैं, टीम ने देखा कि उपचारित कोशिकाएं केवल धीरे-धीरे गायब नहीं हुईं। इसके बजाय, वे नेक्रोसिस (necrosis) नामक कोशिका मृत्यु के एक अराजक रूप से गुजरीं। कोशिकाएं सूज गईं, उनके आंतरिक पावर प्लांट, माइटोकॉन्ड्रिया, आपस में गुच्छे बनने लगे, और अंततः कोशिकाएं फट गईं। यह अकेले रेडिएशन से होने वाली अधिक व्यवस्थित कोशिका मृत्यु से एक अलग पैटर्न था, जो बताता है कि दवा एक मेटाबॉलिक पतन (metabolic collapse) पैदा करती है जो कोशिका की रक्षा प्रणाली को अभिभूत कर देता है।

शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला से आगे बढ़कर जीवित जानवरों में यह देखने के लिए परीक्षण किया कि क्या ये निष्कर्ष एक अधिक जटिल वातावरण में भी सही हैं। उन्होंने एक विशेष मॉडल का उपयोग किया जहाँ चूहों की जीभ में सीधे कैंसर कोशिकाओं को उगाया गया था, जो मानव हेड एंड नेक ट्यूमर के वास्तविक स्थान और वातावरण की नकल करता है। इन जानवरों में, दवा अकेले ही ट्यूमर को महत्वपूर्ण रूप रूप से सिकोड़ने के लिए पर्याप्त शक्तिशाली थी, यहाँ तक कि उन चूहों में भी जिनके कैंसर सेल्स ने प्राथमिक NRF2 टूटने की प्रक्रिया को खो दिया था। जब इस दवा को रेडिएशन थेरेपी के साथ मिलाया गया, तो परिणाम और भी शानदार थे। संयोजन ने न केवल दोनों उपचारों के प्रभावों को जोड़ा, बल्कि उन्हें गुणा कर दिया। एक प्रयोग में, दवा और रेडिएशन के संयोजन ने नियंत्रण समूह की तुलना में ट्यूमर के आयतन को लगभग अस्सी प्रतिशत कम कर दिया, और दूसरे में, ट्यूमर अनुपचारित चूहों की तुलना में लगभग चालीस गुना छोटे थे।

यह दृष्टिकोण विशेष रूप से आशाजनक है क्योंकि यह सबसे कठिन उपचार योग्य कैंसरों की एक विशिष्ट कमजोरी को संबोधित करता है। अध्ययन ने दिखाया कि दवा उन कोशिकाओं में प्रभावी ढंग से काम करती है जो सिस्प्लैटिन के प्रति प्रतिरोधी हो गई थीं, ऐसी स्थिति जहाँ अकेले कीमोथेरेपी दवा का कोई लाभ नहीं था। NRF2 ढाल को हटाकर, दवा ने कैंसर कोशिकाओं की रेडिएशन के प्रति संवेदनशीलता को बहाल कर दिया, जिससे रेडिएशन अपना काम कर सका। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि जबकि दवा इन मॉडलों में अच्छी तरह से काम करती थी, इसकी प्रतिक्रिया ट्यूमर की विशिष्ट आनुवंशिक संरचना पर निर्भर करती थी, जो यह सुझाव देता है कि हर रोगी एक ही तरह से प्रतिक्रिया नहीं देगा। हालांकि, वैकल्पिक मार्ग के माध्यम से NRF2 को नष्ट करने की निरंतर क्षमता भविष्य के नैदानिक परीक्षणों के लिए एक मजबूत आधार प्रदान करती है।

इस कार्य के निहितार्थ केवल कैंसर कोशिकाओं को मारने का एक नया तरीका खोजने से कहीं अधिक हैं। यह कोशिका के भीतर एक जटिल संतुलन को प्रकट करता है जहाँ प्रोटीन का उत्पादन और उसका विनाश लगातार प्रतिस्पर्धा करते हैं। दवा ने इस संतुलन को विनाश की ओर निर्णायक रूप से झुका दिया, भले ही कोशिका ने अधिक प्रोटीन बनाकर इसकी भरपाई करने की कोशिश की हो। यह इस विचार को चुनौती देता है कि केवल प्रोटीन के उत्पादन को रोकना ही उसके स्तर को कम करने का एकमात्र तरीका है। इसके बजाय, यह प्रोटीन को हटाने वाली मशीनरी को लक्षित करने की क्षमता को उजागर करता है, जो उन कैंसरों के लिए एक नई रणनीति प्रदान करता है जिन्होंने पारंपरिक उपचारों को अनदेखा करना सीख लिया है।

हालांकि अध्ययन कोशिकाओं और चूहों पर किया गया था, लेकिन परिणाम मानव रोगियों के लिए एक मूर्त मार्ग की ओर संकेत करते हैं। उपयोग की जाने वाली दवा, गेडाटोलिसिब, पहले से ही अन्य प्रकार के कैंसर के लिए उन्नत चरणों में परीक्षण की जा जा रही है, जिसका अर्थ है कि इसे हेड एंड नेक कैंसर के लिए परीक्षणों में पूरी तरह से नई दवा की तुलना में अधिक तेज़ी से ले जाया जा सकता है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि उनका कार्य इस बात का स्पष्ट तंत्र प्रदान करता है कि यह दवा कैसे काम करती है और यह सुझाव देता है कि यह मानक रेडिएशन थेरेपी में एक मूल्यवान जोड़ हो सकती है। कैंसर के एंटीऑक्सीडेंट ढाल को छीनकर, यह दृष्टिकोण प्रतिरोधी ट्यूमर को फिर से उपचार योग्य ट्यूमर में बदल सकता है, जिससे उन रोगियों को नई उम्मीद मिल सकती है जिनके पास विकल्प समाप्त हो चुके हैं। अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि इसने हेड एंड नेक कैंसर की समस्या को हल कर दिया है, लेकिन इसने एक विशिष्ट, कार्रवाई योग्य कमजोरी की पहचान की है जिसका उपयोग मौजूदा उपचारों की प्रभावशीलता में सुधार करने के लिए किया जा सकता है।