PI3Kinase based degradation of NRF2 signaling in chemo-radiation resistant HNSCC
本研究表明，双重 PI3K/mTOR 抑制剂 gedatolisib 通过触发 KEAP1 非依赖性、由 GSK3 介导的 NRF2 蛋白酶体降解，从而在 KEAP1 缺失或 PIK3CA 突变驱动的情况下，依然能使肿瘤对治疗产生增敏作用，进而克服头颈部鳞状细胞癌的放化疗耐药。
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头颈部鳞状细胞癌是一种可怕的癌症，影响口腔、咽喉和喉部。对于许多患者来说，标准治疗方案涉及化疗和放疗的艰苦结合。然而，尽管采取了这些积极的手段，疾病往往仍会复发，并对进一步治疗产生耐药性。这种顽固耐药性的主要原因在于癌细胞本身。这些细胞已经开发出了一套以一种称为 NRF2 的蛋白质为核心的复杂内部防御系统。在正常情况下，人体使用特定的机制来分解 NRF2，从而将其水平控制在一定范围内。然而，在许多具有耐药性的肿瘤中，这种分解系统出现了故障或被绕过了，导致 NRF2 发生堆积。这种过量的蛋白质就像一面盾牌，中和了由辐射和化疗产生的有毒自由基，有效地解除了医生用来杀死癌细胞的武器。
科学家们早已知道 NRF2 是一个问题，但他们一直难以找到一种方法将其关闭，尤其是在那些原本的分解开关已经失效的肿瘤中。来自贝勒医学院和德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员的一项新研究提供了一个全新的视角。他们没有试图修复那个损坏的开关，而是探索了一条完全不同的路径。他们研究了一种名为 gedatolisib 的药物（该药物已在其他癌症中进行测试），观察它是否可以迫使癌细胞使用一套完全不同的工具来摧毁自身的 NRF2 盾牌。研究人员发现，该药物成功地重新激活了一套备用降解系统，剥夺了癌细胞的保护层，使其再次对治疗变得脆弱。
团队首先在各种头颈部癌细胞上测试了这种药物，包括一些对顺铂（一种常见的化疗药物）产生耐药性的细胞。他们观察到，当细胞暴露于 gedatolisib 时，具有保护作用的 NRF2 蛋白质水平显著下降。这是一个令人惊讶的发现，因为该药物并没有阻止细胞生成 NRF2 的指令。事实上，针对该药物，细胞甚至试图制造更多的蛋白质遗传密码。关键在于，该药物加速了蛋白质本身的破坏速度，使其快于细胞构建新蛋白质的速度。这就像工厂正在全速运转，但运输卡车却将成品移除得如此之快，以至于仓库始终是空的。
为了理解这一过程是如何发生的，研究人员深入研究了细胞内的机械结构。他们发现，该药物通过关闭一个通常让特定酶（称为 GSK3）保持非活跃状态的信号通路来发挥作用。通常情况下，这种酶受到抑制，但当药物阻断了让它“睡觉”的信号时，这种酶就会苏醒。一旦激活，这种酶就会给 NRF2 蛋白质贴上标签，以便立即处置。随后，细胞会将这些被标记的蛋白质送往其内部回收中心——蛋白酶体，在那里被粉碎。即使在主要分解系统失效的癌细胞中，这一过程也会发生，这证明了该药物利用了一条完全不同的路径来实现同样的结果。研究人员通过展示如果阻断这种备用酶或回收中心，药物就会停止工作且 NRF2 水平保持高位，从而证实了这一点。
研究团队还检查了癌细胞在失去 NRF2 盾牌后的情况。利用先进的成像技术（可以在不伤害细胞的情况下实时观察活细胞），团队看到受处理的细胞并非简单地消亡。相反，它们经历了一种被称为“坏死”的混乱形式的细胞死亡。细胞肿胀，其内部的能量工厂——线粒体开始聚集，随后细胞破裂。这与仅使用辐射时看到的更具秩序感的细胞死亡模式截然不同，表明该药物引发了一种代谢崩溃，从而压垮了细胞的防御。
研究人员随后将研究从实验室转移到了活体动物身上，以观察这些发现是否在更复杂的环境中依然成立。他们使用了一种特殊的模型，将癌细胞直接种植在小鼠的舌头上，以模拟人类头颈部肿瘤的实际位置和环境。在这些动物身上，仅使用该药物就足以显著缩小肿瘤，即使是在那些癌细胞已经丧失了主要 NRF2 分解机制的小鼠身上也是如此。当该药物与放疗结合使用时，结果更加惊人。这种组合不仅仅是两种治疗效果的叠加；它们产生了乘数效应。在一项实验中，药物与辐射的结合使肿瘤体积比对照组减少了近 80%；在另一项实验中，肿瘤比未经处理的小鼠中的肿瘤小了近 40 倍。
这种方法之所以特别具有前景，是因为它针对的是最难治疗的癌症中的一个特定弱点。研究表明，该药物在对顺铂产生耐药性的细胞中依然有效，而在这种情况下，单独使用化疗药物已无法带来任何益处。通过移除 NRF2 盾牌，该药物恢复了癌细胞对辐射的敏感性，使辐射能够发挥作用。研究人员指出，虽然该药物在这些模型中表现良好，但反应因肿瘤的具体遗传构成而异，这表明并非每位患者的反应都会完全相同。然而，通过这条替代途径降解 NRF2 的一致能力，为未来的临床试验提供了坚实的基础。
这项工作的意义不仅在于寻找杀死癌细胞的新方法。它揭示了细胞内一种复杂的平衡：蛋白质的产生与破坏一直在相互竞争。该药物果断地将这种平衡向破坏一侧倾斜，即使细胞试图通过制造更多蛋白质来进行补偿也无济于事。这一发现挑战了“仅仅阻断蛋白质的产生是降低其水平的唯一方法”这一观点。相反，它强调了针对移除蛋白质的机制进行干预的潜力，这为那些已经学会忽视传统治疗手段的癌症提供了一种新策略。
虽然该研究是在细胞和小白鼠身上进行的，但结果指向了通往人类患者的切实路径。所使用的药物 gedatolisib 已在其他类型的癌症中处于临床测试的后期阶段，这意味着它可能比一种全新的药物更快地投入到头颈部癌症的临床试验中。研究人员强调，我们的工作阐明了该药物发挥作用的明确机制，并表明它可以作为标准放疗的有益补充。通过剥夺癌细胞的抗氧化盾牌，这种方法可以将耐药性肿瘤转变为可治疗的肿瘤，为那些已经走投无路的患者带来新的希望。该研究并未声称已经解决了头颈部癌症的问题，但它确定了一个可以被利用来提高现有治疗有效性的、具体的、可操作的弱点。
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