PI3Kinase based degradation of NRF2 signaling in chemo-radiation resistant HNSCC

Platte celcarcinoom van hoofd en hals is een vorm voorwaardelijke kanker die de mond, keel en het strottenhoofd aantast. Voor veel patiënten bestaat de standaardbehandeling uit een zware combinatie van chemotherapie en radiotherapie. Toch keert de ziekte, ondanks deze agressieve inspanningen, vaak terug, resistent tegen verdere behandeling. Een belangrijke reden voor deze hardnekkige resistentie ligt in de kankercellen zelf. Deze cellen hebben een geavanceerd intern verdedigingssysteem ontwikkeld dat gecentreerd is rond een eiwit genaamd NRF2. Onder normale omstandigheden gebruikt het lichaam een specifiek mechanisme om NRF2 af te breken, waardoor de niveaus in toom worden gehouden. Echter, in veel resistente tumoren is dit afbraaksysteem defect of wordt het omzeild, waardoor NRF2 zich kan ophopen. Dit overtollige eiwit werkt als een schild dat de toxische vrije radicalen die door straling en chemotherapie worden gegenereerd, neutraliseert, waardoor de wapens die artsen gebruiken om de kanker te doden, effectief worden ontwapend.

Wetenschappers weten al lang dat NRF2 een probleem is, maar ze worstelden met het vinden van een manier om het uit te schakelen, vooral in tumoren waar de gebruikelijke afbraakknop defect is. Een nieuwe studie van onderzoekers van het Baylor College of Medicine en het University of Texas MD Anderson Cancer Center biedt een nieuw perspectief. In plaats van te proberen de defecte knop te repareren, onderzocht het team een totaal andere route. Ze onderzochten een medicijn genaamd gedatolisib, dat al wordt getest bij andere vormen van kanker, om te zien of het de kankercellen kon dwingen hun eigen NRF2-schild te vernietigen met behulp van een compleet andere set instrumenten. De onderzoekers ontdekten dat het medicijn erin slaagde een reserve-afbraaksysteem te reactiveren, waardoor de kankercellen van hun bescherming werden beroofd en opnieuw kwetsbaar werden voor behandeling.

Het team begon door dit medicijn te testen op een grote verscheidenheid aan hoofd- en halsceltypen, inclusincluding sommige die resistent waren geworden voor cisplatin, een veelvoorkomend chemotherapie-middel. Ze observeerden dat wanneer de cellen werden blootgesteld aan gedatolisib, de niveaus van het beschermende Nrf2-eiwit aanzienlijk daalden. Dit was een verrassende ontdekking omdat het medicijn de cellen niet verhinderde om de instructies voor NRF2 te maken. Sterker nog, de cellen probeerden zelfs meer van de genetische code van het eiwit te maken als reactie op het medicijn. De sleutel was dat het medicijn de vernietiging van het eiwit zelf versnelde, sneller dan de cellen nieuwe konden opbouwen. Het was alsof de fabriek op volle snelheid draaide, maar de bezorgwagens het eindproduct zo snel verwijderden dat het magazijn leeg bleef.

Om te begrijpen hoe dit gebeurde, keken de onderzoekers dieper in de cellulaire machinerie. Ze ontdekten dat het medicijn werkt door een signaleringsroute uit te schakelen die normaal gesproken een specifief enzym, bekend als GSK3, inactief houdt. Normaal gesproken wordt dit enzym in toom gehouden, maar wanneer het medicijn het signaal blokkeert dat de cel in slaap houdt, wordt het enzym wakker. Eenmaal actief, markeert dit enzym het NRF2-eiwit voor onmiddellijke verwijdering. De cel stuurt deze gemarkeerde eiwitten vervolgens naar zijn interne recyclingcentrum, het proteasoom, waar ze worden versnipperd. Dit proces vindt plaats zelfs in kankercellen waar het primaire afbraaksysteem defect is, wat bewijst dat het medicijn een compleet andere route gebruikt om hetzelfde resultaat te bereiken. De onderzoekers bevestigden dit door aan te tonen dat als ze dit reserve-enzym of het recyclingcentrum zouden blokkeren, het medicijn niet meer werkte en de NRF2-niveaus hoog bleven.

Het team onderzocht ook wat er met de kankercellen gebeurt nadat ze hun NRF2-schild verliezen. Met behulp van geavanceerde beeldvormingstechnieken, die wetenschappers in staat stellen levende cellen in realtime te observeren zonder ze te beschadigen, zag het team dat de behandelde cellen niet simpelweg wegvielen. In plaats daarvan ondergingen ze een chaotische vorm van celdood, bekend als necrose. De cellen zwollen op, hun interne energiecentrales, de mitochondriën, begonnen samen te klonteren en de cellen barstten uiteindelijk uiteen. Dit is een verschillend patroon van de meer ordelijke celdood die meestal door alleen straling wordt veroorzaakt, wat suggereert dat het medicijn een metabole instorting veroorzaakt die de defensie van de cel overweldigt.

De onderzoekers gingen vervolgens van het laboratorium naar levende dieren om te zien of deze bevindingen standhielden in een complexere omgeving. Ze gebruikten een speciaal model waarbij kankercellen direct in de tongen van muizen werden gekweekt, wat de werkelijke locatie en omgeving van menselijke hoofd- en halstumoren nabootst. In deze dieren was het medicijn alleen al krachtig genoeg om tumoren aanzienlijk te laten krimpen, zelfs in muizen waarvan de kankercellen het primaire NRF2-afbraakmechanisme hadden verloren. Wanneer het medicijn werd gecombineerd met radiotherapie, waren de resultaten nog indrukwekkender. De combinatie voegde de effecten van de twee behandelingen niet alleen bij elkaar; het vermenigvuldigde ze. In één experiment reduceerde de combinatie van het medicijn en straling het tumovolume met bijna tachtig procent vergeleken met de controlegroep, en in een ander experiment waren de tumoren bijna veertig keer kleiner dan die in onbehandelde muizen.

Deze aanpak is bijzonder veelbelovend omdat het een specifieke zwakte aanpakt in de moeilijkst te behandelen soorten kanker. De studie toonde aan dat het medicijn effectief werkte in cellen die resistent waren geworden voor cisplatin, een situatie waarin het chemotherapeutische middel alleen geen enkel voordeel bood. Door het NRF2-schild te verwijderen, herstelde het medicijn de gevoeligheid van de kankercellen voor straling, waardoor de straling haar werk kon doen. De onderzoekers merkten op dat hoewel het medicijn goed werkte in deze modellen, de respons varieerde afhankelijk van de specifieke genetische opmaak van de tumor, wat suggereert dat niet elke patiënt op exact dezelfde manier zal reageren. Echter, het consistente vermogen om NRF2 af te breken via deze alternatieve route biedt een sterk fundament voor toekomstige klinische studies.

De implicaties van dit werk reiken verder dan alleen het vinden van een nieuwe manier om kankercellen te doden. Het onthult een complexe balans binnen de cel waarbij de productie van een eiwit en de vernietiging ervan voortdurend met elkaar concurreren. Het medicijn deed de balans besluitvaardig doorslaan naar vernietiging, zelfs toen de cel probeerde te compenseren door meer van het eiwit te maken. Deze bevinding daagt het idee uit dat het simpelweg blokkeren van de productie van een eiwit de enige manier is om de niveaus ervan te verlagen. In plaats daarvan benadrukt het het potentieel van het targeten van de machinerie die eiwitten verwijdert, wat een nieuwe strategie biedt voor kankers die hebben geleerd traditionele behandelingen te negeren.

Hoewel de studie werd uitgevoerd in cellen en muizen, wijzen de resultaten op een tastbaar pad naar voren voor menselijke patiënten. Het gebruikte medicijn, gedatolisib, bevindt zich al in gevorderde stadia van testen voor andere soorten kanker, wat betekent dat het potentieel sneller naar klinische studies voor hoofd- en halscanker kan worden verplaatst dan een volledig nieuw medicijn. De onderzoekers benadrukken dat hun werk een duidelijk mechanisme biedt voor hoe dit medicijn werkt en suggereert dat het een waardevolle toevoeging kan zijn aan de standaard radiotherapie. Door de kanker van haar antioxidantisch schild te beroven, kan deze aanpak resistente tumoren weer behandelbaar maken, wat nieuwe hoop biedt voor patiënten die zonder opties zitten. De studie beweert het probleem van hoofd- en halscanker niet te hebben opgelost, maar heeft een specifieke, actiegerichte kwetsbaarheid geïdentificeerd die kan worden geëxploiteerd om de effectiviteit van bestaande behandelingen te verbeteren.