USP39 Protects Cardiomyocytes Against Ischemia-Reperfusion Injury Through Regulation of the NF-κB/Nrf2 Inflammatory-Antioxidant Axis
USP39, NF-κB/Nrf2 इन्फ्लेमेटरी-एंटीऑक्सीडेंट अक्ष (axis) को नियंत्रित करके कार्डियोमायोसाइट्स को इस्किमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी से बचाता है, जैसा कि MIRI में बढ़े हुए USP39 अभिव्यक्ति और इसके नॉकडाउन होने पर कोशिकीय क्षति के बढ़ने से प्रमाणित होता है।
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जब भूख (ऑक्सीजन की कमी) के एक दौर के बाद हृदय ऊतकों में रक्त का प्रवाह वापस आता है, तो यह घटना एक दोधारी तलवार की तरह होती है। मांसपेशियों को बचाने के लिए ऑक्सीजन की बहाली आवश्यक है, फिर भी अचानक होने वाला यह प्रवाह एक हिंसक आंतरिक तूफान को जन्म दे सकता है जिसे इस्कीमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी (ischemia-reperfusion injury) कहा जाता है। यह घटना दिल के दौरे के इलाज में एक बड़ी बाधा है, जो अक्सर शुरुआती रुकावट की तुलना में अधिक नुकसान पहुंचाती है। ऑक्सीजन की वापसी से झुलसते हुए हृदय कोशिकाएं, हानिकारक मुक्त कणों (free radicals) से भर जाती हैं और एक उग्र सूजन संबंधी प्रतिक्रिया (inflammatory response) को भड़का देती हैं। इस हमले से बचने के लिए, कोशिकाएं दो विपरीत आंतरिक प्रणालियों पर निर्भर करती हैं। एक प्रणाली, जो एक अग्नि अलार्म की तरह कार्य करती है, शरीर को कथित खतरों से लड़ने के लिए सूजन संबंधी सैनिकों को भेजने का संकेत देती है। दूसरी प्रणाली एक ढाल के रूपai कार्य करती है, जो जहरीले रसायनों को बेअसर करने और क्षति की मरम्मत करने के लिए एंटीऑक्सीडेंट का उत्पादन करती है। इन दोनों शक्तियों के बीच का नाजुक संतुलन यह निर्धारित करता है कि हृदय कोशिका जीवित रहेगी या मर जाएगी, लेकिन इस खींचतान का समन्वय करने वाले मुख्य स्विच काफी हद तक रहस्यमय बने हुए थे।
हैनान मेडिकल यूनिवर्सिटी के फर्स्ट एफिलिएटेड अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक विशिष्ट प्रोटीन पर प्रकाश डाला है जो इस लड़ाई में एक महत्वपूर्ण नियामक के रूप में कार्य करता प्रतीत होता है। उन्होंने अपना ध्यान USP39 नामक एक अणु पर केंद्रित किया। जबकि वैज्ञानिक पहले से ही इस प्रोटीन को आनुवंशिक निर्देशों की नकल करने में शामिल एक कार्यकर्ता के रूप में जानते थे, हृदय के तनाव में इसकी भूमिका अज्ञात थी। चूहों के आनुवंशिक डेटा का विश्लेषण करके और प्रयोगशाला में चूहे की हृदय कोशिकाओं का परीक्षण करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि USP3U9 एक सुरक्षात्मक संरक्षक है। जब हृदय कोशिकाओं को दिल के दौरे के सिम्युलेटेड तनाव और उसके बाद रिकवरी के अधीन किया जाता है, तो USP39 का स्तर स्वाभाविक रूप से बढ़ जाता है। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने जानबूझकर इस प्रोटीन को हटा दिया, तो कोशिकाओं को कहीं अधिक गंभीर क्षति हुई, वे पहले की तुलना में अधिक संख्या में मर गईं और अधिक जहरीले संकेत जारी किए।
यह समझने के लिए कि यह कैसे होता है, वैज्ञानिकों ने एक डिश में उगाई गई चूहे की हृदय कोशिकाओं का उपयोग करके हृदय की चोट का एक मॉडल बनाया। उन्होंने इन कोशिकाओं को छह घंटे तक ऑक्सीजन की कमी के अधीन किया, जिसके बाद बारह घंटे तक सामान्य ऑक्सीजन का स्तर बनाए रखा गया, जो दिल के दौरे और उसके उपचार की स्थितियों की नकल करता है। प्रयोगों के एक सेट में, उन्होंने USP39 उत्पन्न करने वाले जीन को चुप कराने के लिए एक सटीक आनुवंशिक उपकरण का उपयोग किया, जिससे प्रभावी रूप से प्रोटीन बंद हो गया। परिणाम स्पष्ट थे। USP39 के बिना कोशिकाएं तनाव से बचने की अपनी क्षमता खो देती हैं। उन्होंने गंभीर संकट के लक्षण दिखाए, जिसमें उनके आंतरिक ऊर्जा केंद्र, माइटोकॉन्ड्रिया, अपना विद्युत आवेश खो देते हैं और ऊर्जा बनाने में विफल हो जाते हैं। ये क्षतिग्रस्त कोशिकाएं अपने परिवेश में हानिकारक एंजाइम भी लीक करती हैं, जो उनकी सुरक्षात्मक बाहरी दीवारों के ढह जाने का एक स्पष्ट संकेत है। इसके अलावा, USP39 के बिना कोशिकाओं ने TNF-alpha और IL-6 जैसे काफी उच्च स्तर के सूजन संबंधी रसायनों का उत्पादन किया, जो ऊतक की चोट को बदतर बनाने के लिए जाने जाते हैं।
शोधकर्ताओं ने इस सुरक्षा के पीछे के तंत्र को समझने के लिए गहराई से जांच की। उन्होंने पाया कि USP31 भौतिक रूप से NF-κB नामक एक प्रमुख प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करता है, जो सूजन संबंधी प्रतिक्रिया का मुख्य चालक है। स्वस्थ कोशिकाओं में, USP39 इस सूजन संबंधी स्विच को नियंत्रण में रखता प्रतीत होता है। जब USP39 गायब होता है, तो NF-κB स्विच बहुत जोर से चालू हो जाता है, जिससे एक अनियंत्रित सूजन संबंधी प्रतिक्रिया शुरू हो जाती है। साथ ही, USP39 की कमी एक दूसरी, सुरक्षात्मक प्रणाली को दबा देती है जिसे Nrf2 के रूप में जाना जाता है। यह दूसरी प्रणाली कोशिका की एंटीऑक्सीडेंट रक्षा प्रणालियों को सक्रिय करने के लिए जिम्मेदार है, जो जहरीले मुक्त कणों को साफ करती है। USP39 के बिना, कोशिका के पास दोहरा नुकसान होता है: एक अति सक्रिय अग्नि अलार्म और एक अक्षम अग्निशामक यंत्र। अध्ययन बताता है कि USP39 एक सेतु के रूप में कार्य करता है, यह सुनिश्चित करता है कि सूजन संबंधी प्रतिक्रिया कोशिका की स्वयं की रक्षा करने की क्षमता पर हावी न हो जाए।
टीम ने उन कोशिकाओं में अतिरिक्त सूजन संबंधी संकेतों को जोड़कर इन निष्कर्षों की पुष्टि की जिनमें USP39 की कमी थी। उबरने के बजाय, इन कोशिकाओं की स्थिति और भी खराब हो गई, जिससे पता चला कि USP39 की अनुपस्थिति हृदय कोशिकाओं को सूजन के प्रति अत्यधिक संवेदनशील बना देती है। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि USP39 को हटाने पर सूजन संबंधी प्रोटीन के आनुवंशिक निर्देश बढ़ गए, जिससे पता चलता है कि यह प्रोटीन इन हानिकारक संकेतों के उत्पादन को मूल स्रोत पर ही विनियमित करने में मदद करता है। हालांकि अध्ययन चूहे की कोशिकाओं और कंप्यूटर विश्लेषण का उपयोग करके प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था, लेकिन पैटर्न सुसंगत और स्पष्ट थे। साक्ष्य USP39 को हृदय के रक्षा नेटवर्क में एक महत्वपूर्ण घटक के रूप में दर्शाते हैं, जो यह सुनिश्चित करने में मदद करता है कि संक्रमण से लड़ने और आत्म-विनाश को रोकने के बीच संतुलन बना रहे।
यह कार्य इस समझ को बढ़ाता है कि हृदय कोशिकाएं रक्त प्रवाह की बहाली के आघात के प्रति कैसे प्रतिक्रिया करती हैं। यह प्रकट करता है कि कोशिका का अस्तित्व न केवल ऑक्सीजन की उपस्थिति पर, बल्कि इसके आंतरिक रासायनिक संकेतों के जटिल प्रबंधन पर निर्भर करता है। प्रोटीन USP39 इस प्रक्रिया में एक प्रमुख प्रबंधक के रूप में दिखाई देता है, जो यह सुनिश्चित करने के लिए प्रतिक्रिया का समन्वय करता है कि कोशिका की रक्षा मजबूत हो ताकि वह रीपरफ्यूजन के झटके को झेल सके। हालांकि यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष जीवित जानवरों और मनुष्यों में भी सही हैं, और अधिक शोध की आवश्यकता है, अध्ययन एक नए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य की पहचान करता है। यह समझकर कि USP39 के कार्य को कैसे समर्थन या बढ़ाया जाए, चिकित्सा विज्ञान एक दिन हृदय के प्राकृतिक बचाव के पक्ष में संतुलन को झुकाने के तरीके विकसित कर सकता है, जिससे दिल के दौरे के जीवन रक्षक उपचारों से होने वाले नुकसान को कम किया जा सके।
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