USP39 Protects Cardiomyocytes Against Ischemia-Reperfusion Injury Through Regulation of the NF-κB/Nrf2 Inflammatory-Antioxidant Axis

Wanneer de bloedtoevoer naar hartweefsel terugkeert na een periode van uithongering, is dit een tweesnijdend zwaard. De herstel van zuurstof is noodzakelijk om de spier te redden, maar de plotselinge toestroom kan een gewelddadige interne storm ontketenen die bekend staat als ischemie-reperfusieletsel. Dit fenomeen is een grote hindernis bij de behandeling van hartaanvallen, omdat het vaak meer schade veroorzaakt dan de oorspronkelijke blokkade. De hartcellen, geteisterd door de terugkeer van zuurstof, ontketenen een cascade van schadelijke reacties: ze worden overspoeld met schadelijke vrije radicalen en ontsteken een felle ontstekingsreactie. Om deze aanval te overleven, vertrouwen cellen op twee tegenovergestelde interne systemen. Eén systeem, dat fungeert als een brandalarm, signaleert het lichaam om ontstekingssoldaten te sturen om vermeende bedreigingen te bestrijden. Het andere systeem werkt als een schild en produceert antioxidanten om de giftige chemicaliën te neutraliseren en de schade te herstellen. Het delicate evenwicht tussen deze twee krachten bepaalt of een hartcel leeft of sterft, maar de hoofdschakelaars die deze touwtrekker coördineren, zijn grotendeels mysterieus gebleven.

Een team onderzoekers aan het First Affiliated Hospital van de Hainan Medical University heeft nu licht geworpen op een specifiek eiwit dat lijkt te fungeren als een cruciale regulator in deze strijd. Zij richtten hun onderzoek op een molecuul genaamd USP39. Hoewel wetenschappers van dit eiwit eerder kenden als een werker betrokken bij het kopiëren van genetische instructies, was de rol ervan bij hartsstress onbekend. Door genetische gegevens van muizen te analyseren en rat hartcellen in een laboratorium te testen, ontdekten de onderzoekers dat USP39 een beschermende bewaker is. Wanneer hartcellen worden onderworpen aan de gesimuleerde stress van een hartaanval gevolgd door herstel, stijgen de USP39-niveaus op natuurlijke wijze. Echter, wanneer de onderzoekers dit eiwit doelbewust verwijderden, leden de cellen veel ernstigere schade, stierven ze in grotere aantallen en gaven ze meer toxische signalen af dan ze anders zouden hebben gedaan.

Om te begrijpen hoe dit gebeurt, creëerden de wetenschappers een model van hartletsel met behulp van rat hartcellen die in een schaal werden gekweekt. Ze onderwierpen deze cellen aan zes uur zuurstofgebrek, gevolgd door twaalf uur normale zuurstofniveaus, wat de omstandigheden van een hartaanval en de behandeling daarvan nabootst. In één reeks experimenten gebruikten ze een precieze genetische tool om het gen dat USP39 produceert uit te schakelen, waardoor het eiwit effectief werd uitgezet. De resultaten waren schokkend. Cellen zonder USP39 verloren hun vermogen om de stress te overleven. Ze vertoonden tekenen van ernstige nood, waarbij hun interne energiecentrales, de mitochondriën, hun elektrische lading verloren en stopten met het produceren van energie. Deze beschadigde cellen lekten ook schadelijke enzymen in hun omgeving, een duidelijk teken dat hun beschermende buitenmuren waren ingestort. Bovendien produceerden de cellen zonder USP39 aanzienlijk hogere niveaus van ontstekingschemicaliën, zoals TNF-alfa en IL-6, die erom bekend staan de weefselschade te verergeren.

De onderzoekers keken vervolgens dieper om de mechanisme achter deze bescherming te vinden. Ze ontdekten dat USP39 fysiek interageert met een sleutelproteïne genaamd NF-κB, wat de belangrijkste drijfveer is van de ontstekingsreactie. In gezonde cellen lijkt USP39 deze ontstekingsschakelaar in toom te houden. Wanneer USP39 ontbreekt, slaat de NF-κB-schakelaar te hard aan, wat een ongecontroleerde ontstekingsreactie triggert. Tegelijkertijd onderdrukt het verlies van USP39 een tweede, beschermend systeem dat bekend staat als Nrf2. Dit tweede systeem is verantwoordelijk voor het activeren van de antioxidantverdediging van de cel, die de giftige vrije radicalen opruimen. Zonder USP3G is de cel gesteld op een dubbel nadeel: een overactief brandalarm en een uitgeschakelde brandblusser. De studie suggereert dat USP39 fungeert als een brug, die ervoor zorgt dat de ontstekingsreactie de capaciteit van de cel om zichzelf te beschermen niet overstijgt.

Het team bevestigde deze bevindingen door extra ontstekingssignalen toe te voegen aan de cellen die een tekort aan USP39 hadden. In plaats van te herstellen, gingen deze cellen er nog slechter aan toe, wat aantoont dat de afwezigheid van USP39 de hartcellen hypersensitief maakt voor ontstekingen. De onderzoekers observeerden ook dat de genetische instructies voor het ontstekingsproteïne toenamen wanneer USP31 werd verwijderd, wat suggereert dat dit eiwit helpt bij het reguleren van de productie van deze schadelijke signalen bij de bron zelf. Hoewel de studie werd uitgevoerd in een laboratoriumsetting met ratcellen en computeranalyse van muisgegevens, waren de patronen consistent en duidelijk. Het bewijs wijst op USP39 als een essentieel onderdeel van het defensienetwerk van het hart, een onderdeel dat helpt de balans te handhaven tussen het bestrijden van infectie en het voorkomen van zelfvernietiging.

Dit werk breidt ons begrip uit over hoe hartcellen reageren op het trauma van herstelde bloedtoevoer. Het onthult dat het overleven van de cel niet alleen afhangt van de aanwezigheid van zuurstof, maar van het ingewikkelde beheer van zijn interne chemische signalen. Het eiwit USP39 lijkt een belangrijke manager in dit proces te zijn, die de respons coördineert om te zorgen dat de verdediging van de cel sterk genoeg is om de schok van reperfusie te weerstaan. Hoewel er meer onderzoek nodig is om te zien of deze bevindingen standhouden in levende dieren en mensen, identificeert de studie een nieuw potentieel doelwit voor toekomstige therapieën. Door te begrijpen hoe men de functie van USP39 kan ondersteunen of verbeteren, kan de medische wetenschenschap op een dag manieren ontwikkelen om de balans in het voordeel van de natuurlijke verdediging van het hart te kantelen, waardoor de schade veroorzaakt door levensreddende behandelingen voor hartaanvallen wordt verminderd.