USP39 Protects Cardiomyocytes Against Ischemia-Reperfusion Injury Through Regulation of the NF-κB/Nrf2 Inflammatory-Antioxidant Axis
USP39 通过调节 NF-κB/Nrf2 炎症-抗氧化轴来保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤，这已由 MIRI 中 USP39 表达的增加以及其敲低后细胞损伤的加剧所证实。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
当血液流回心脏组织以应对一段时期的饥饿状态时，这一事件是一把双刃剑。氧气的恢复对于挽救肌肉是必要的，但突然的涌入可能会引发一场被称为“缺血再灌注损伤”的剧烈内部风暴。这种现象是治疗心肌梗死的主要障碍，往往造成的损伤比最初的阻塞还要严重。受到氧气冲击的心脏细胞会释放出一系列有害反应：它们会被破坏性的自由基淹没，并引发一场激烈的炎症反应。为了在这次袭击中生存下来，细胞依赖于两套相互对立的内部系统。其中一个系统就像是一个火警报警器，向身体发出信号，派遣炎症部队来对抗感知到的威胁；另一个系统则充当盾牌，产生抗氧化剂以中和有毒化学物质并修复损伤。在这两种力量之间的微妙平衡决定了心肌细胞的生死，但协调这场拉锯战的主开关在很大程度上仍然是一个谜。
海南医科大学第一附属医院的一个研究小组现在阐明了一个特定的蛋白质，它似乎在这一战斗中扮演着关键调节者的角色。他们将调查重点放在了一个名为 USP3j9 的分子上。虽然科学家此前知道这种蛋白质是一名参与复制遗传指令的工作者，但其在心脏压力中的作用尚不为人知。通过分析小鼠的遗传数据并在实验室测试大鼠心肌细胞，研究人员发现 USP39 是一种保护性的守护者。当心肌细胞遭受模拟心肌梗死及随后的恢复过程中的压力时，USP39 的水平会自然上升。然而，当研究人员刻意移除这种蛋白质时，细胞遭受的损伤更为严重，死亡数量更多，且释放出的毒性信号也比原本的情况更多。
为了理解这是如何发生的，科学家们使用在培养皿中生长的鼠类心肌细胞创建了一个心脏损伤模型。他们使这些细胞经历六小时的缺氧，随后是十二小时的正常氧水平，以模拟心肌梗死及其治疗的条件。在其中一组实验中，他们使用一种精确的遗传工具沉默了产生 USP39 的基因，从而有效地关闭了该蛋白质。结果是显著的。缺乏 USP39 的细胞失去了在压力下生存的能力。它们表现出严重的窘迫迹象，其内部的动力工厂——线粒体，失去了电荷并无法产生能量。这些受损的细胞还向周围环境泄漏有害酶，这是其保护性外壁崩塌的明确迹象。此外，缺乏 USP39 的细胞产生了显著更高水平的炎症化学物质，例如 TNF-alpha 和 IL-6，这些物质已知会加剧组织损伤。
研究人员随后深入探究了这种保护机制背后的原理。他们发现 USP39 与一种被称为 NF-κB 的关键蛋白存在物理相互作用，而 NF-κB 是炎症反应的主要驱动力。在健康细胞中，USP39 似乎能控制这种炎症开关。当 USP39 缺失时，NF-κB 开关会过度开启，触发失控的炎症反应。与此同时，USP39 的缺失抑制了第二个被称为 Nrf2 的保护性系统。这个第二系统负责激活细胞的抗氧化防御机制，用于清除有毒的自由基。没有了 USP39，细胞就陷入了双重劣势：一个过载的火警报警器和一个失效的灭火器。研究表明，USP39 充当了一座桥梁，确保炎症反应不会压倒细胞自我保护的能力。
团队通过向缺乏 USP39 的细胞添加额外的炎症信号证实了这些发现。这些细胞不仅没有恢复，反而情况变得更糟，这表明 USP39 的缺失使心肌细胞对炎症高度敏感。研究人员还观察到，当 USP39 被移除时，炎症蛋白的遗传指令增加了，这表明该蛋白质有助于在源头处调节这些有害信号的产生。虽然这项研究是在实验室环境下使用鼠类细胞和计算机分析的小鼠数据进行的，但模式是一致且清晰的。证据指向 USP39 是心脏防御网络中的一个重要组成部分，它有助于维持对抗感染与防止自我毁灭之间的平衡。
这项工作扩展了我们对心肌细胞如何应对血流恢复带来的创伤的理解。它揭示了细胞的生存不仅取决于氧气的存在，还取决于其内部化学信号的精密管理。USP39 蛋白似乎是这一过程中的关键管理者，它协调着反应，以确保细胞的防御力量足以应对再灌注带来的冲击。虽然仍需更多研究来观察这些发现是否在活体动物和人类身上同样成立，但该研究确定了一个新的潜在治疗靶点。通过了解如何支持或增强 USP39 的功能，医学科学或许有一天能开发出方法，使平衡向心脏的自然防御倾斜，从而减轻治疗心肌梗死过程中所造成的损伤。
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