Small molecules targeting HDAC6: indirect microtubule assembly modulators.

कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक हलचल भरा शहर है, और आपकी हर कोशिका के भीतर, नन्ही निर्माण टीमें लगातार उन सड़कों और पुलों का निर्माण और पुनर्निर्माण कर रही हैं जो सब कुछ चलते रहने में मदद करते हैं। ये सड़कें प्रोटीन से बनी होती हैं जिन्हें माइक्रोट्यूब्यूल्स (microtubules) कहा जाता है, जो कोशिका के चारों ओर पैकेज, पावर प्लांट और कचरे के डिब्बों को ले जाने के लिए ट्रेन के ट्रैक की तरह काम करती हैं। इन पटरियों को बिल्कुल सही स्थिति में रखने के लिए, शहर श्रमिकों की एक विशेष टीम का उपयोग करता है जिसे एंजाइम (enzymes) कहा जाता है। कुछ एंजाइम पटरियों में "गोंद" (एक रासायनिक टैग जिसे एसिटिलेशन कहा जाता है) जोड़ते हैं ताकि उन्हें स्थिर और लंबे समय तक चलने वाला बनाया जा सके, जबकि अन्य, जिन्हें डीएसेटाइलेज़ (deacetylases) कहा जाता है, मिटाने वाले (erasers) की तरह काम करते हैं, ताकि उस गोंद को हटाकर सिस्टम को लचीला और बदलाव के लिए तैयार रखा जा सके।

एक विशिष्ट मिटाने वाला, जिसे HDAC6 के रूप में जाना जाता है, वैज्ञानिक दुनिया में थोड़ा मशहूर है क्योंकि यह केवल कोशिका के केंद्रक (nucleus - जहाँ ब्लूप्रिंट रखे जाते हैं) पर काम नहीं करता; यह साइटोप्लाज्म (cytoplasm - कोशिका का मुख्य फर्श) में गश्त लगाता है, जहाँ यह माइक्रोट्यूब्यूल ट्रैक्स का प्रबंधन करता है। जब HDAC6 अनियंत्रित हो जाता है, तो शहर की परिवहन प्रणाली टूट जाती है, जिससे ट्रैफिक जाम होता है जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों (जैसे अल्जाइमर या पार्किंसंस), कैंसर और सूजन जैसी गंभीर समस्याएं पैदा करता है। वैज्ञानिक इस एंजाइम के लिए एक "स्टॉप साइन" (रोकने का संकेत) बनाने की कोशिश कर रहे हैं—एक ऐसी दवा जो HDAC6 को ब्रेक लेने के लिए कहे बिना शरीर के अन्य 17 समान एंजाइमों को परेशान न करे। समस्या यह है कि ये एंजाइम जुड़वा बच्चों की तरह हैं; वे इतने समान दिखते हैं कि ऐसा स्टॉप साइन बनाना अविश्वसनीय रूप से कठिन है जो केवल उनमें से एक पर काम करे।

यहीं पर यूक्रेन के शोधकर्ताओं की एक टीम एक डिजिटल जासूसी कहानी के साथ सामने आती है। बीकर में पहले रसायनों को मिलाने के बजाय, उन्होंने लाखों संभावित "स्टॉप साइन्स" (छोटे अणुओं) को छानने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटरों का उपयोग किया ताकि वे उन अणुओं को खोज सकें जो HDAC6 में पूरी तरह फिट बैठते हैं लेकिन इसके दिखने वाले अन्य अणुओं को अनदेखा कर देते हैं। उन्होंने केवल एक सटीक फिट की तलाश नहीं की; उन्होंने पकड़ने के एक विशिष्ट तरीके की तलाश की। उन्होंने सात छोटे अणु खोजे जो अद्वितीय चाबियों की तरह काम करते हैं, जो एंजाइम के कोर के भीतर एक विशिष्ट धातु आयन (जिंक) को पकड़कर HDAC6 पर लॉक हो जाते हैं, लेकिन एक चतुर और अपरंपरागत तरीके से जिसे अन्य एंजाइम पसंद नहीं करते।

टीम ने फिर इन सात डिजिटल उम्मीदवारों को सूअर के न्यूरॉन्स (मस्तिष्क कोशिकाओं) की प्राथमिक संस्कृतियों का उपयोग करके वास्तविक प्रयोगशाला सेटिंग में परखा। परिणाम उत्साहजनक थे: सातों यौगिकों ने सफलतापूर्वक कोशिकाओं में एंजाइम की गतिविधि को बाधित कर दिया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि वे वास्तव में एक जीवित प्रणाली में काम कर सकते हैं। इससे भी बेहतर बात यह है कि उन्होंने स्वस्थ स्टेम कोशिकाओं को नुकसान नहीं पहुँचाया, जिसका अर्थ है कि वे एक ऐसे हथौड़े की तरह नहीं थे जो एक ट्रैफिक पुलिस को रोकने के लिए पूरे शहर को ही नष्ट कर दे।

लेकिन कहानी और भी दिलचस्प हो जाती है। शोधकर्ताओं ने देखा कि ये समान अणु पौधों में पाए जाने वाले एक समान एंजाइम पर भी काम कर सकते हैं, विशेष रूप से Arabidopsis thaliana (प्रयोगशालाओं में उपयोग की जाने वाली एक सामान्य खरपतवार) में। मानव एंजाइम और पौधे के एंजाइम के "लॉक" की तुलना करके, उन्होंने पाया कि सात में से छह अणु संभवतः पौधे के एंजाइम को भी जाम कर सकते हैं। यह सुझाव देता है कि मानव HDAC6 के लिए मिले डिजिटल कीज़ (चाबियों) का उपयोग वैज्ञानिक यह समझने के लिए उपकरण के रूप में कर सकते हैं कि पौधे अपने स्वयं के आंतरिक ट्रैक्स को कैसे प्रबंधित करते हैं। हालांकि यह अध्ययन पुष्टि करता है कि ये अणु सिमुलेशन और सूअर के न्यूरॉन्स में काम करते हैं, शोधकर्ता सावधानीपूर्वक यह नोट करते हैं कि यह एक शुरुआती बिंदु है—भविष्य में बेहतर दवाओं को डिजाइन करने के लिए एक संरचनात्मक ढांचा है, न कि फार्मेसी की शेल्फ पर तैयार कोई अंतिम इलाज। उन्होंने सफलतापूर्वक अत्यधिक चयनात्मक अवरोधकों (selective inhibitors) को बनाने के लिए एक नया मार्ग मैप किया है जो एक दिन मानव रोगों का इलाज कर सकते हैं या वैज्ञानिकों को पौधों के जीव विज्ञान को समझने में मदद कर सकते हैं, और यह सब सही लॉक में सही आकार फिट करके संभव हुआ है।