Small molecules targeting HDAC6: indirect microtubule assembly modulators.

Immagina che il tuo corpo sia una città frenetica e che, all'interno di ogni cellula, ci siano piccole squadre di operai che costruiscono e ricostruiscono costantemente strade e ponti per mantenere tutto in movimento. Queste strade sono fatte di proteine chiamate microtubuli, che fungono da binari ferroviari per trasportare pacchi, centrali elettriche e bidoni della spazzatura in giro per la cellula. Per mantenere questi binari in perfetto stato di funzionamento, la città utilizza una squadra speciale di lavoratori chiamati enzimi. Alcuni enzimi aggiungono della "colla" (un marchio chimico chiamato acetilazione) ai binari per renderli stabili e duraturi, mentre altri, chiamati deacetylasi, agiscono come cancelline, rimuovendo quella colla per mantenere il sistema flessibile e pronto al cambiamento.

Un particolare cancellino, noto come HDAC6, è un po' una celebrità nel mondo scientifico perché non lavora solo sul nucleo della cellula (dove si conservano i progetti); pattuglia il citoplasma, il pavimento principale della cellula, dove gestisce i binari dei microtubuli. Quando l'HDAC6 impazzisce, il sistema di trasporto della città si interrompe, causando ingorghi che portano a gravi problemi come malattie neurodegenerative (pensa all'Alzheimer o al Parkinson), cancro e infiammazione. Gli scienziati hanno cercato di costruire un "segnale di stop" per questo enzima — un farmaco che dica all'HDAC6 di fare una pausa senza disturbare gli altri 17 enzimi simili nel corpo. Il problema è che questi enzimi sono come gemelli identici; si somigliano così tanto che è incredibilmente difficile creare un segnale di stop che funzioni solo per uno di loro.

È qui che un team di ricercatori dall'Ucraina interviene con una storia di investigazione digitale. Invece di mescolare sostanze chimiche in un becher per prima cosa, hanno usato computer potenti per setacciare milioni di potenziali "segnali di stop" (piccole molecole) per trovare quelle che si adattassero perfettamente all'HDAC6 ma ignorassero i loro sosia. Non si sono limitati a cercare una perfetta corrispondenza; hanno cercato un modo specifico di aggrapparsi. Hanno trovato sette minuscole molecole che agiscono come chiavi uniche, bloccandosi sull'HDAC6 afferrando uno specifico ione metallico (zinco) all'interno del nucleo dell'enzima, ma in un modo astuto e non convenzionale che gli altri enzimi non gradiscono.

Il team ha poi preso questi sette candidati digitali e li ha testati in un ambiente di laboratorio reale utilizzando colture primarie di neuroni di maiale (cellule cerebrali). I risultati sono stati promettenti: tutti e sette i composti hanno interrotto con successo l'attività dell'enzima nelle cellule, dimostrando che potevano effettivamente funzionare in un sistema vivente. Ancora meglio, non hanno danneggiato le cellule staminali sane, il che significa che non hanno agito come una mazzata che distrugge l'intera città solo per fermare un singolo agente del traffico.

Ma la storia diventa ancora più interessante. I ricercatori hanno notato che queste stesse molecole potrebbero funzionare anche su un enzima simile presente nelle piante, specificamente in Arabidopsis thaliana (una comune erba infestante utilizzata nei laboratori). Confrontando le "serrature" dell'enzima umano e dell'enzima vegetale, hanno scoperto che sei delle sette molecole potrebbero probabilmente bloccare anche l'enzima vegetale. Ciò suggerisce che le stesse chiavi digitali trovate per l'HDAC6 umano potrebbero essere usate come strumenti per studiare come le piante gestiscono i propri binari interni. Sebbene lo studio confermi che queste molecole funzionano nelle simulazioni e nei neuroni di maiale, i ricercatori tengono prudentemente presente che questo è un punto di partenza — una struttura fondamentale per progettare farmaci migliori in futuro, piuttosto che una cura finita pronta per lo scaffale della farmacia. Hanno tracciato con successo un nuovo percorso per la creazione di inibitori altamente selettivi che potrebbero un giorno trattare malattie umane o aiutare gli scienziati a comprendere la biologia vegetale, tutto trovando la forma giusta per la serratura giusta.