Small molecules targeting HDAC6: indirect microtubule assembly modulators.

Stel je voor dat je lichaam een bruisende stad is, en dat er in elke cel kleine bouwploegen constant wegen en bruggen aan het bouwen en herbouwen zijn om alles in beweging te houden. Deze wegen zijn gemaakt van eiwitten genaamd microtubuli, die fungeren als de treinrails voor het transporteren van pakketjes, elektriciteitscentrales en afvalbakken door de cel. Om deze rails in perfecte werkorde te houden, gebruikt de stad een speciaal team van werkers genaamd enzymen. Sommige enzymen voegen "lijm" toe (een chemische tag genaamd acetylering) aan de rails om ze stabiel en duurzaam te maken, terwijl anderen, de deacetylases, werken als gummen die de lijm verwijderen om het systeem flexibel en klaar voor verandering te houden.

Een specifiek type gum, bekend als HDAC6, is een beetje een beroemdheid in de wetenschappelijke wereld omdat het niet alleen werkt op de celkern (waar de blauwdrukken worden bewaard); het patrouilleert in het cytoplasma, de hoofdvloer van de cel, waar het de microtubuli-tracks beheert. Wanneer HDAC6 ontspoort, stort het transportsysteem van de stad in, wat leidt tot verkeersopstoppingen die ernstige problemen veroorzaken zoals neurodegeneratieve ziekten (denk aan Alzheimer of Parkinson), kanker en ontstekingen. Wetenschappers hebben geprobeerd een "stopbord" voor dit enzym te bouwen—een medicijn dat HDAC6 vertelt om even pauze te nemen zonder de andere 17 vergelijkbare enzymen in het lichaam te verstoren. Het probleem is dat deze enzymen als identieke tweelingen zijn; ze lijken zo erg op elkaar dat het ongelooflijk moeilijk is om een stopbord te maken dat slechts voor één van hen werkt.

Hier komt een team onderzoekers uit Oekraïne in beeld met een digitaal detectivespel. In plaats van eerst chemicaliën in een bekerglas te mengen, gebruikten ze krachtige computers om door miljoenen potentiële "stopborden" (kleine moleculen) te zoeken om de exemplaren te vinden die perfect op HDAC6 passen, maar de look-alikes negeren. Ze zochten niet alleen naar een perfecte pasvorm; ze zochten naar een specifieke manier van vasthouden. Ze vonden zeven piepkleine moleculen die fungeren als unieke sleutels, die zich aan HDAC6 vastklampen door een specifelijk metaalion (zink) in de kern van het enzym vast te grijpen, maar op een slimme, onconventionele manier waar andere enzymen niet van houden.

Het team nam deze zeven digitale kandidaten en testte ze in een echte laboratoriumsetting met primaire culturen van varkensneuronen (hersencellen). De resultaten waren veelbelovend: alle zeven verbindingen slaagden erin de activiteit van het enzym in de cellen te verstoren, wat bewees dat ze daadwerkelijk konden werken in een levend systeem. Nog beter: ze beschadigden de gezonde stamcellen niet, wat betekent dat ze niet werkten als een sloophamer die de hele stad vernietigt om slechts één verkeersregelaar te stoppen.

Maar het verhaal wordt nog interessanter. De onderzoekers merkten op dat deze moleculen mogelijk ook werken op een vergelijkbaar enzym dat in planten wordt gevonden, specifiek in Arabidopsis thaliana (een veelvoorkomend onkruid dat in laboratoria wordt gebruikt). Door de "sloten" van het menselijke enzym te vergelijken met die van het plantenenzym, ontdekten ze dat zes van de zeven moleculen waarschijnlijk ook het plantenenzym kunnen blokkeren. Dit suggereert dat dezelfde digitale sleutels die voor menselijk HDAC6 zijn gevonden, ook gebruikt kunnen worden als instrumenten om te bestuderen hoe planten hun eigen interne banen beheren. Hoewel de studie bevestigt dat deze moleculen werken in simulaties en in varkensneuronen, merken de onderzoekers er voorzichtig bij op dat dit een startpunt is—een structureel kader voor het ontwerpen van betere medicijnen in de toekomst, in plaats van een afgewerkte kuur die klaar is voor de apotheek. Ze hebben succesvol een nieuw pad uitgestippeld voor het creëren van zeer selectieve remmers die op een dag menselijke ziekten zouden kunnen behandelen of wetenschappers kunnen helpen de plantbiologie te begrijpen, allemaal door de juiste vorm te vinden die in het juiste slot past.