Tumor-derived endoplasmic reticulum stress reprograms immune cells toward a regulatory phenotype in renal cell carcinoma

मानव शरीर के भीतर, प्रतिरक्षा प्रणाली एक निरंतर गश्त करने वाले प्रहरी की तरह कार्य करती है, जो हमलावरों और उन असामान्य कोशिकाओं की तलाश करती है जो कैंसर का रूप ले सकती हैं। जब इसे कोई खतरा मिलता है, तो टी सेल्स (T cells) नामक विशेष श्वेत रक्त कोशिकाएं दुश्मन को खोजने और नष्ट करने के लिए भेजी जाती हैं। कई मामलों में, यह प्रणाली उल्लेखनीय सटीकता के साथ काम करती है। हालाँकि, किडनी कैंसर के एक सामान्य और कठिन उपचार वाले रूप, जिसे रीनल सेल कार्सिनोमा (renal cell carcinoma) कहा जाता है, में प्रतिरक्षा प्रणाली एक अजीब विरोधाभास का सामना करती है। ये ट्यूमर अक्सर प्रतिरक्षा कोशिकाओं से भरे होते हैं, फिर भी कैंसर बढ़ता रहता है और उपचार का विरोध करता है। कोशिकाएं मौजूद तो हैं, लेकिन वे प्रभावी रूप से पंगु हो गई हैं, और अपना काम करने में असमर्थ हैं। दशकों से, वैज्ञानिक उस अदृश्य हाथ की तलाश कर रहे हैं जो इन रक्षकों को नियंत्रण में रखता है, वे उन विशिष्ट संकेतों की खोज कर रहे हैं जो एक शक्तिशाली सेना को एक भ्रमित, निष्क्रिय भीड़ में बदल देते हैं।

ट्यूमर के भीतर एक छिपा हुआ दबाव होता है जिसे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम स्ट्रेस (endoplasmic reticulum stress) कहा जाता है। इसे समझने के लिए, ट्यूमर की कोशिकाओं को व्यस्त कारखानों के रूप में कल्पना करें। वे तीव्र विकास के समर्थन के लिए प्रोटीन बनाने के लिए ओवरटाइम काम कर रही हैं। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम वह फैक्ट्री फ्लोर है जहाँ ये प्रोटीन अपने सही आकार में मुड़ते (fold) हैं। जब कारखाना काम की भारी मात्रा के कारण अभिभूत हो जाता है, या जब वातावरण कठोर और पोषक तत्वों की कमी वाला होता है, तो मशीनरी जाम होने लगती है। गलत तरीके से मुड़े हुए (misfolded) प्रोटीन जमा होने लगते हैं, जिससे तनाव की स्थिति पैदा होती है। प्रतिक्रिया के रूप में, कोशिका एक सुरक्षा प्रोटोकॉल सक्रिय करती है जिसे अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पॉन्स (unfolded protein response) कहा जाता है। यह प्रणाली जाम को ठीक करने की कोशिश करती है या, यदि क्षति बहुत अधिक है, तो कोशिका को बंद करने का आदेश देती है। हालाँकि यह तनाव एक कठिन वातावरण के प्रति एक स्वाभाविक प्रतिक्रिया है, शोधकर्ता लंबे समय से यह जानना चाहते थे कि क्या ट्यूमर इस आंतरिक अराजकता का उपयोग बाहर संकेत भेजने के लिए करता है, ताकि आसपास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं को नियंत्रित किया जा सके।

मैसरिक मेमोरियल कैंसर इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस विचार का सीधे परीक्षण करने के लिए कदम उठाया। वे जानना चाहते थे कि क्या किडनी कैंसर कोशिकाओं के भीतर का तनाव पास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय हमलावरों से बदलकर नियामक (regulators) में पुनर्गठित कर सकता है, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबा देते हैं। यह पता लगाने के लिए, उन्होंने मानव किडनी कैंसर कोशिकाओं और रक्त दाताओं से ली गई स्वस्थ प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उपयोग करके प्रयोगशाला में एक नियंत्रित वातावरण बनाया। उन्होंने तनाव के स्तर को बदलने के लिए दो विशिष्ट उपकरणों का उपयोग किया: एक रसायन जो कैंसर कोशिकाओं को तनावपूर्ण बनने के लिए मजबूर करता है, और दूसरा जो उन्हें आराम करने और ठीक होने में मदद करता है। विभिन्न स्थितियों के तहत कोशिकाओं के व्यवहार को देखकर, वैज्ञानिक देख सके कि क्या तनाव ही प्रतिरक्षा प्रणाली की विफलता का कारण था।

शोधकर्ताओं ने पहले देखा कि जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को उच्च स्तर के तनाव से गुजरने के लिए मजबूर किया तो क्या हुआ। उन्होंने पाया कि कैंसर कोशिकाएं जीवित रहीं, लेकिन उनका व्यवहार नाटकीय रूप से बदल गया। जब इन तनावग्रस्त कैंसर कोशिकाओं को स्वस्थ प्रतिरक्षा कोशिकाओं के पास रखा गया, तो प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने अपनी पहचान खोनी शुरू कर दी। वे मार्कर जो आमतौर पर उन्हें सक्रिय योद्धा के रूप में पहचानते हैं, गायब हो गए, और वे एक शांत, नियामक अवस्था से जुड़े प्रोटीन व्यक्त करने लगे। महत्वपूर्ण बात यह है कि प्रतिरक्षा कोशिकाएं मरी नहीं; उन्हें बस पुनर्गठित (reprogrammed) किया गया था। वे जीवित तो थीं, लेकिन उन्हें पीछे हटने के लिए मना लिया गया था। इससे यह संकेत मिला कि कैंसर कोशिकाएं केवल प्रतिरक्षा प्रणाली को मार नहीं रही थीं, बल्कि सक्रिय रूप से उनके निर्देशों को फिर से लिख रही थीं।

यह सिद्ध करने के लिए कि यह पुनर्गठन प्रयोग में उपयोग किए गए रसायनों के कारण था न कि कैंसर कोशिकाओं से भेजे गए किसी संकेत के कारण, शोधकर्ताओं ने एक चतुर परीक्षण किया। उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को तनाव के तहत विकसित किया, फिर सभी रसायनों को धो दिया और कोशिकाओं द्वारा स्रावित तरल पदार्थ को एकत्र किया। उन्होंने उस तरल को लिया, जिसमें केवल कैंसर कोशिकाओं द्वारा भेजे गए संदेश थे, और उसे ताज़ा, तनाव-मुक्त प्रतिरक्षा कोशिकाओं में मिला दिया। परिणाम चौंकाने वाला था। भले ही प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने तनाव पैदा करने वाले रसायन को कभी छुआ भी नहीं था, फिर भी उन्होंने संकेत प्राप्त कर लिया था। उन्होंने अपने स्वयं के आंतरिक तनाव मार्गों को सक्रिय किया और उन्हीं नियामक मार्करों को व्यक्त करना शुरू कर दिया। इसने पुष्टि की कि कैंसर कोशिकाएं अपने स्राव के माध्यम से एक संदेश प्रसारित कर रही थीं, एक ऐसा संदेश जो प्रतिरक्षा प्रणाली को शांत रहने के लिए कहता है। तनाव केवल ट्यूमर के भीतर की स्थानीय समस्या नहीं थी; यह एक सं transmettre योग्य (transmissible) संकेत था जो कोशिकाओं के आसपास के तरल पदार्थ के माध्यम से यात्रा कर सकता था।

टीम ने शक्तिशाली सूक्ष्मदर्शी का उपयोग करके इन अंतःक्रियाओं की भौतिक संरचना को भी देखा। जब उन्होंने तनाव के तहत कैंसर कोशिकाओं का परीक्षण किया, तो उन्होंने देखा कि कोशिकाएं अपना सामान्य, सपाट आकार खो देती हैं और गोल होने लगती हैं, जिससे उनकी सतह क्षतिग्रस्त और खंडित हो जाती है। उसी वातावरण में, पास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं ने भी क्षति के लक्षण दिखाए, उनकी आंतरिक संरचना अव्यवस्थित हो गई। हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने तनाव को कम करने वाले रसायन का उपयोग किया, तो तस्वीर पूरी तरह बदल गई। कैंसर कोशिकाएं अपना स्वस्थ आकार वापस पा गईं, और प्रतिरक्षा कोशिकाएं संरचनात्मक रूप से बरकरार और मजबूत बनी रहीं। एक त्रि-आयामी मॉडल में, जो एक ठोस ट्यूमर की नकल करता था, शोधकर्ताओं ने देखा कि जब कैंसर कोशिकाएं तनाव में थीं, तो प्रतिरक्षा कोशिकाओं को बाहर रखा गया था, जिससे वे ट्यूमर द्रव्यमान में प्रवेश करने में असमर्थ थीं। लेकिन जब तनाव कम किया गया, तो प्रतिरक्षा कोशिकाएं ट्यूमर के भीतर गहराई तक जाने में सक्षम हुईं, और कैंसर ऊतकों में घुसपैठ करने लगीं जैसा कि उन्हें करना चाहिए।

ये निष्कर्ष इस बात को समझने का एक नया तरीका प्रदान करते हैं कि किडनी कैंसर आधुनिक इम्यूनोथेरेपी के प्रति इतना प्रतिरोधी क्यों है। अध्ययन बताता है कि ट्यूमर को प्रतिरक्षा प्रणाली को बाहर रखने के लिए एक किले की आवश्यकता नहीं है; उसे बस तनावपूर्ण होने की आवश्यकता है। यह आंतरिक दबाव संकेतों का एक बादल बनाता है जो प्रतिरक्षा गश्ती दल को भ्रमित और अक्षम कर देता है। शोध इंगित करता है कि यदि डॉक्टर ट्यूमर के भीतर इस आंतरिक तनाव को शांत करने का तरीका खोज लें, तो वे प्रतिरक्षा प्रणाली की कैंसर को देखने और हमला करने की क्षमता को बहाल कर सकते हैं। यह ट्यूमर के तनाव को एक बीमार कोशिका के निष्क्रिय लक्षण के रूप में नहीं, बल्कि शरीर की रक्षा प्रणाली को चुप कराने के लिए उपयोग किए जाने वाले एक सक्रिय हथियार के रूप में पुनर्गठित करता है। हालाँकि यह अध्ययन प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था और रोगियों में इन प्रभावों की पुष्टि करने के लिए आगे के काम की आवश्यकता है, लेकिन परिणाम भविष्य के उपचारों के लिए एक स्पष्ट, मूर्त लक्ष्य प्रदान करते हैं। इस संचार विफलता को चलाने वाले तनाव को संबोधित करके, प्रतिरक्षा प्रणाली की लड़ने की क्षमता को फिर से अनलॉक करना संभव हो सकता है।