Tumor-derived endoplasmic reticulum stress reprograms immune cells toward a regulatory phenotype in renal cell carcinoma

All'interno del corpo umano, il sistema immunitario agisce come una costante pattuglia, setacciando alla ricerca di invasori e cellule anormali che potrebbero trasformarsi in cancro. Quando trova una minaccia, vengono dispacciati dei globuli bianchi specializzati chiamati cellule T per cercare e distruggere il nemico. In molti casi, questo sistema funziona con una precisione straordinaria. Tuttavia, in una forma comune e difficile da trattare di tumore renale, nota come carcinoma a cellule renali, il sistema immunitario affronta un paradosso strano. Questi tumori sono spesso carichi di cellule immunitarie, eppure il cancro continua a crescere e a resistere al trattamento. Le cellule sono presenti, ma sono effettivamente paralizzate, incapaci di svolgere il proprio compito. Per decenni, gli scienziati hanno cercato la mano invisibile che tiene sotto controllo questi difensori, cercando i segnali specifici che trasformano un esercito potente in una folla confusa e inattiva.

Una delle pressioni nascoste all'interno di un tumore è una condizione chiamata stress del reticolo endoplasmatico. Per capire questo, immaginate le cellule in un tumore come fabbriche frenetiche. Stanno lavorando straordinariamente, producendo proteine per sostenere una crescita rapida. Il reticolo endoplasmatico è il pavimento della fabbrica dove queste proteine vengono ripiegate nelle loro forme corrette. Quando la fabbrica è sopraffatta dal volume enorme di lavoro, o quando l'ambiente è ostile e privo di nutrienti, i macchinari iniziano a incepparsi. Le proteine mal ripiegate si accumulano, creando uno stato di stress. In risposta, la cellula attiva un protocollo di sicurezza noto come risposta alle proteine ripiegate male (unfolded protein response). Questo sistema cerca di riparare l'inceppamento o, se il danno è troppo grande, ordina alla cellula di spegnersi. Sebbene questo stress sia una reazione naturale a un ambiente difficile, i ricercatori si sono spesso chiesti se il tumore utilizzi questo caos interno per inviare segnali verso l'esterno, manipolando le cellule immunitarie che lo circondano.

Un team di ricercatori del Masaryk Memorial Cancer Institute si è posto l'obiettivo di testare direttamente questa idea. Volevano sapere se lo stress all'interno delle cellule del cancro renale potesse riprogrammare attivamente le cellule immunitarie vicine, trasformandole da attaccanti in regolatori che sopprimono la risposta immunitaria. Per scoprirlo, hanno creato un ambiente controllato in laboratorio utilizzando cellule di cancro renale umano e cellule immunitarie sane prelevate da donatori di sangue. Hanno utilizzato due strumenti specifici per manipolare i livelli di stress: un composto chimico che costringe le cellule cancerose a diventare stressate e un altro che aiuta loro a rilassarsi e recuperare. Osservando come si comportavano le cellule in queste diverse condizioni, gli scienziati potevano vedere se lo stress stesso fosse la causa del fallimento del sistema immunitario.

I ricercatori hanno prima osservato cosa accadeva quando costringevano le cellule cancerose a subire alti livelli di stress. Hanno scoperto che le cellule cancerose sopravvivevano, ma il loro comportamento cambiava drasticamente. Quando queste cellule cancerose stressate venivano poste accanto a cellule immunitarie sane, le cellule immunitarie iniziavano a perdere la propria identità. I marcatori che solitamente le identificano come combattenti attivi scomparivano, e iniziavano a esprimere proteine associate a uno stato regolatorio tranquillo. Fondamentalmente, le cellule immunitarie non morivano; venivano semplicemente riprogrammate. Erano ancora vive, ma erano state convinte a ritirarsi. Ciò suggeriva che le cellule cancerose non stessero solo uccidendo il sistema immunitario, ma stessero attivamente riscrivendone le istruzioni.

Per dimostrare che questa riprogrammazione fosse causata da un segnale inviato dalle cellule cancerose piuttosto che dai prodotti chimici utilizzati nell'esperimento, i ricercatori hanno eseguito un test ingegnoso. Hanno fatto crescere le cellule cancerose sotto stress, poi hanno lavato via tutti i prodotti chimici e raccolto il liquido che le cellule avevano secreto. Hanno preso questo liquido, che conteneva solo i messaggi che le cellule cancerose avevano inviato, e lo hanno aggiunto a nuove cellule immunitarie non stressate. Il risultato è stato sorprendente. Nonostante le cellule immunitarie non avessero mai toccato il composto chimico che induce lo stress, ricevevano comunque il segnale. Attivavano i propri percorsi di stress interni e iniziavano a esprimere gli stessi marcatori regolatori. Ciò ha confermato che le cellule cancerose stavano trasmettendo un messaggio attraverso le loro secrezioni, un messaggio che diceva al sistema immunitario di spegnersi. Lo stress non era solo un problema locale all'interno del tumore; era un segnale trasmissibile che poteva viaggiare attraverso il fluido che circonda le cellule.

Il team ha anche esaminato la struttura fisica di queste interazioni utilizzando microscopi potenti. Esaminando le cellule cancerose sotto stress, hanno visto che le cellule perdevano la loro normale forma piatta e iniziavano ad arrotondarsi, con le loro superfici danneggiate e frammentate. Nello stesso ambiente, anche le cellule immunitarie vicine mostravano segni di danno, con le loro strutture interne che diventavano disorganizzate. Tuttavia, quando i ricercatori hanno utilizzato il composto chimico che alleviava lo stress, il quadro cambiava completamente. Le cellule cancerose recuperavano la loro forma sana e le cellule immunitarie rimanevano strutturalmente intatte e robuste. In un modello tridimensionale che mimava un tumore solido, i ricercatori hanno visto che, quando le cellule cancerose erano sotto stress, le cellule immunitarie venivano tenute all'esterno, incapaci di penetrare la massa tumorale. Ma quando lo stress veniva alleviato, le cellule immunitarie erano in grado di muoversi profondamente nel tumore, infiltrando il tessuto canceroso come avrebbero dovuto fare.

Queste scoperte offrono un nuovo modo per comprendere perché il cancro renale sia così resistente alle moderne immunoterapie. Lo studio suggerisce che il tumore non ha bisogno di essere una fortezza per tenere fuori il sistema immunitario; gli basta essere stressato. Questa pressione interna crea una nuvola di segnali che confonde e disabilita la pattuglia immunitaria. La ricerca indica che se i medici potessero trovare un modo per calmare questo stress interno all'interno del tumore, potrebbero essere in grado di ripristinare la capacità del sistema immunitario di vedere e attaccare il cancro. Questo ridefinisce lo stress del tumore non come un sintomo passivo di una cellula malata, ma come un'arma attiva usata per silenziare le difese dell'organismo. Sebbene lo studio sia stato condotto in un ambiente di laboratorio e siano necessari ulteriori lavori per confermare questi effetti nei pazienti, i risultati forniscono un bersaglio chiaro e tangibile per i futi trattamenti. Affrontando lo stress che guida questo breakdown della comunicazione, potrebbe essere possibile sbloccare il potenziale del sistema immunitario per combattere contro questa malattia ostinata.