Tumor-derived endoplasmic reticulum stress reprograms immune cells toward a regulatory phenotype in renal cell carcinoma
这项研究表明，肾细胞癌肿瘤细胞中的内质网应激通过分泌因子，主动将浸润的免疫细胞重编程为调节性、免疫抑制性表型，从而提供了一种免疫检查点抑制剂耐药的新机制，并突显了靶向肿瘤源性应激信号传导的治疗潜力。
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在人体内部，免疫系统扮演着常驻巡逻员的角色，不断扫描着可能演变成癌症的入侵者和异常细胞。当它发现威胁时，被称为T细胞的特化白细胞会被派往出击，寻找并摧毁敌人。在许多情况下，这个系统运作得极其精准。然而，在一种被称为肾细胞癌的常见且难以治疗的肾脏癌症中，免疫系统面临着一个奇特的悖向。这些肿瘤通常充满了免疫细胞，但癌症却仍在持续生长并抵抗治疗。细胞虽然存在，但它们实际上处于瘫痪状态，无法履行职责。几十年来，科学家们一直在寻找那只让这些防御者保持沉默的“无形之手”，试图找出那些将一支强大的军队变成一群混乱、消极群众的具体信号。
肿瘤内部的一种隐藏压力被称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress）。要理解这一点，可以将肿瘤中的细胞想象成繁忙的工厂。它们正在加班加点地工作，大量生产蛋白质以支持快速生长。内质网就是这些蛋白质被折叠成正确形状的“工厂车间”。当工厂因工作量过大，或者环境恶劣、缺乏营养而陷入超负荷时，机器就会开始卡顿。折叠错误的蛋白质会堆积起来，造成应激状态。作为响应，细胞会启动一种被称为“未折叠蛋白反应”（unfolded protein response）的安全协议。该系统试图修复故障，或者如果损伤过大，则命令细胞停止运作。虽然这种应激是应对艰难环境的一种自然反应，但研究人员长期以来一直想知道，肿瘤是否利用这种内部的混乱向外发送信号，从而操纵周围的免疫细胞。
来自马萨里克纪念癌症研究所的一个研究小组决定直接测试这一想法。他们想知道肾癌细胞内部的压力是否能主动重编程附近的免疫细胞，使它们从攻击者转变为抑制免疫反应的调节者。为了验证这一点，他们在实验室中利用人类肾癌细胞和取自献血者的健康免疫细胞创建了一个受控环境。他们使用了两种特定的工具来操纵压力水平：一种化学物质迫使癌细胞产生应激，另一种则帮助它们放松并恢复。通过观察细胞在这些不同条件下的行为，科学家们可以观察压力本身是否是导致免疫系统失效的原因。
研究人员首先观察了在强迫癌细胞承受高水平压力时发生了什么。他们发现，癌细胞虽然存活了下来，但其行为发生了剧烈变化。当这些处于应激状态的癌细胞与健康的免疫细胞放在一起时，免疫细胞开始失去其身份特征。通常标识它们为活跃战士的标志物消失了，它们开始表达与安静、调节状态相关的蛋白质。至关重要的是，这些免疫细胞并没有死亡；它们只是被重编程了。它们依然活着，但已被说服放弃抵抗。这表明癌细胞不仅仅是在杀死免疫系统，而是在主动改写其指令。
为了证明这种重编程是由癌细胞发出的信号而非实验中所用化学物质引起的，研究人员进行了一项巧妙的测试。他们让癌细胞在压力下生长，然后洗掉所有化学物质并收集细胞分泌的液体。他们提取了这种仅包含癌细胞发出的信息的液体，并将其加入到新鲜的、未受应激影响的免疫细胞中。结果令人震惊。尽管这些免疫细胞从未接触过诱导压力的化学物质，但它们仍然接收到了信号。它们激活了自己的内部应激通路，并开始表达相同的调节标志物。这证实了癌细胞是通过其分泌物广播了一条信息，这条信息告诉免疫系统停止行动。应激不仅仅是肿瘤内部的局部问题，它是一种可以通过细胞周围液体传播的可传递信号。
团队还利用强大的显微镜观察了这些相互作用的物理结构。当他们观察处于应激状态下的癌细胞时，看到细胞失去了正常的扁平形状，开始变得圆润，其表面出现了损伤和碎片化。在相同的环境中，附近的免疫细胞也显示出损伤迹象，其内部结构变得紊乱。然而，当研究人员使用缓解压力的化学物质时，情况发生了彻底改变。癌细胞恢复了健康的形状，而免疫细胞保持了结构的完整和强健。在一个模拟实体肿瘤的三维模型中，研究人员观察到，当癌细胞处于应激状态时，免疫细胞被挡在外面，无法渗透进肿瘤块。但当压力得到缓解时，免疫细胞能够深入肿瘤内部，像原本应有的那样渗透进癌组织。
这些发现为理解为什么肾癌对现代免疫疗法具有如此强的抵抗力提供了一种新途径。研究表明，肿瘤并不需要成为一座堡垒来将免疫系统拒之门外；它只需要处于应激状态。这种内部压力创造了一个信号云，使免疫巡逻队感到困惑并使其失能。研究指出，如果医生能找到一种方法来平息肿瘤内部的这种压力，他们或许能够恢复免疫系统识别并攻击癌症的能力。这重新定义了肿瘤的应激——它不再仅仅是病变细胞的被动症状，而是一种被用来使身体防御机制沉默的主动武器。虽然这项研究是在实验室环境下进行的，且仍需进一步工作来确认其在患者身上的效果，但其结果为未来的治疗提供了明确且切实的靶点。通过解决驱动这种沟通中断的压力，或许可以释放免疫系统的潜力，使其重新具备对抗这种顽固疾病的能力。
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