Clinical Observation of CD7-Directed CAR-T cell Therapy in Relapsed/Refractory Mixed Phenotype Acute Leukaemia

तकनीकी सारांश: रिलेप्स्ड/रिफ्रैक्टरी मिक्स फेनोटाइप एक्यूट ल्यूकेमिया में CD7-निर्देशित CAR-T सेल थेरेपी का नैदानिक अवलोकन

समस्या विवरण
मिक्स फेनोटाइप एक्यूट ल्यूकेमिया (MPAL) एक दुर्लभ और विषम घातकता (malignancy) है, जिसकी विशेषता माइलॉयड और लिम्फोइड कोशिकाओं से जुड़े एंटीजन की अभिव्यक्ति है। वर्तमान में, MPAL में काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (CAR) टी-सेल थेरेपी के लिए कोई विशिष्ट लक्ष्य नहीं है, जिससे रिलेप्स्ड या रिफ्रैक्टरी (R/R) रोग वाले रोगियों के पास सीमित प्रभावी उपचार विकल्प रह जाते हैं। जबकि CD19- और CD22-निर्देशित CAR-T थेरेपी ने B-सेल ALL में सफलता दिखाई है, और CD7-निर्देशित CAR-T थेरेपी ने T-सेल ALL में उच्च प्रभावकारिता प्रदर्शित की है, MPAL के लिए CD7-लक्षित चिकित्सा के संबंध में व्यवस्थित डेटा की एक महत्वपूर्ण कमी है। चूंकि CD7 का उपयोग MPAL के एक उपसमूह के रोगियों में ल्यूकेमिक ब्लास्ट्स पर किया जाता है, यह अध्ययन R/R MPAL के लिए एक साल्वेज थेरेपी के रूप में मानवकृत CD7-निर्देशित CAR-T (hCD7 CAR-T) कोशिकाओं के सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने की तत्काल नैदानिक आवश्यकता को संबोधित करता है।

कार्यप्रणाली
यह बीजिंग गोब्रॉड बोरन अस्पताल में आयोजित एक एकल-केंद्र, रेट्रोस्पेक्टिव अध्ययन था, जिसमें अप्रैल 2024 से दिसंबर 2025 के बीच उपचारित R/R MPAL के सात रोगियों को शामिल किया गया।

• रोगी चयन: पात्रता के लिए फ्लो साइटोमेट्री द्वारा निर्धारित ल्यूकेमिक कोशिकाओं पर CD7 अभिव्यक्ति >80% होना आवश्यक था। सभी रोगियों में कीमोथेरेपी, लक्षित एजेंटों और कुछ मामलों में, पूर्ववर्ती CAR-T थेरेपी या एलोजेनिक हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल ट्रांसप्लांटेशन (allo-HSCT) सहित पूर्व उपचार विफल हो चुके थे।
• चिकित्सीय एजेंट: एक CD3ζ सिग्नलिंग डोमेन और एक 4-1BB कोस्टिमुलेटरी डोमेन को एनकोड करने वाले लेंटिविरल वेक्टर का उपयोग करके एक द्वितीय-पीढ़ी का मानवकृत CD7 CAR निर्मित किया गया था।
• उपचार प्रोटोकॉल: इन्फ्यूजन से पहले रोगियों का फ्लूडाराबिन और/या साइक्लोफॉस्फामाइड के साथ लिम्फोडिपलीशन किया गया। hCD7 CAR-T कोशिकाओं को 5-8 दिनों तक संवर्धित (cultured) किया गया और 1.0 से 9.0 × 10⁵/kg की खुराक पर इन्फ्यूज किया गया।
• इन्फ्यूजन के बाद प्रबंधन: कोई ग्राफ्ट-वर्सेस-होस्ट डिजीज (GVHD) प्रोफिलैक्सिस नहीं दिया गया। रोगियों की साइटोकाइन रिलीज सिंड्रोम (CRS), इम्यून इफ़ेक्टर सेल-एसोसिएटेड न्यूरोटॉक्सिसिटी सिंड्रोम (ICANS) और संक्रमणों के लिए निगरानी की गई।
• मूल्यांकन: प्रभावकारिता का मूल्यांकन बोन मैरो मॉर्फोलॉजी, फ्लो साइटोमेट्री और क्वांटिटेटिव पीसीआर (qPCR) के माध्यम से न्यूनतम अवशिष्ट रोग (MRD) मूल्यांकन और एक्स्ट्रामेडुलरी लीजन्स के लिए इमेजिंग के माध्यम से दिन 30 पर किया गया। सभी रोगी जिन्होंने रेमिशन प्राप्त किया, उन्हें इन्फ्यूजन के 5-8 सप्ताह बाद ब्रिजिंग allo-HSCT कराया गया। फॉलो-अप 30 अप्रैल, 2026 तक विस्तारित किया गया।

मुख्य परिणाम

• सुरक्षा: थेरेपी ने एक अनुकूल सुरक्षा प्रोफाइल प्रदर्शित किया। प्राथमिक प्रतिकूल घटना ग्रेड 1 साइटोकाइन रिलीज सिंड्रोम (CRS) थी, जो सभी रोगियों में देखी गई लेकिन सहायक देखभाल, कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स या गंभीर मामलों में एंटी-IL-6 एजेंटों (सिल्टुक्सीमैब) के साथ प्रबंधनीय थी। कोई उपचार-संबंधी मृत्यु दर या ICANS नहीं देखा गया। संक्रमण चार रोगियों में हुए लेकिन एंटी-इंफेक्टिव उपचार के साथ ठीक हो गए।
• प्रभावकारिता: दिन 30 पर, 7 में से 6 रोगियों (85.7%) ने पूर्ण रेमिशन (CR) प्राप्त किया। एक रोगी ने MRD पॉजिटिविटी के साथ CR प्राप्त किया, जबकि शेष पांच रोगियों ने MRD-नेगेटिव CR प्राप्त किया। एक रोगी में कोई प्रतिक्रिया (NR) नहीं देखी गई।
• दीर्घकालिक परिणाम: सभी रोगियों का ब्रिजिंग allo-HSCT हुआ। 8.3 महीने के औसत फॉलो-अप के साथ, पांच रोगियों (71.4%) ने निरंतर पूर्ण रेमिशन (CCR) बनाए रखा, जिसकी अवधि 4.7 से 24.4 महीने तक थी। एक रोगी ट्रांसप्लांट के 7 महीने बाद रिलेप्स हुआ। नॉन-रिस्पोंडर रोगी ट्रांसप्लांट के 6.9 महीने बाद हेमेटोलॉजिकल और एक्स्ट्रामेडुलरी रिलेप्स का शिकार हुआ और बीमारी के बढ़ने के कारण उसकी मृत्यु हो गई।
• जैविक अवलोकन: सभी रोगियों में CAR-T सेल विस्तार देखा गया, जिसमें चरम एब्सोल्यूट काउंट इन्फ्यूजन के 12-15 दिन बाद देखा गया। सभी रोगियों में कई जीन म्यूटेशन थे, जिनमें IKZF1, NOTACH1, और RAS पथों में म्यूटेशन शामिल थे। विशेष रूप से, RPN1-MECOM फ्यूजन जीन और IKZF1 म्यूटेशन वाले रोगी का ट्रांसप्लांट के बाद रिलेप्स हुआ।

महत्व और दावे
लेखक दावा करते हैं कि hCD7 CAR-T थेरेपी CD7-पॉजिटिव R/R MPAL वाले रोगियों के लिए एक व्यवहार्य और प्रभावी साल्वेज रणनीति है, जो 85.7% की उच्च पूर्ण रेमिशन दर (CR) प्राप्त करती है और इसका सुरक्षा प्रोफाइल प्रबंधनीय है। अध्ययन सुझाव देता है कि hCD7 CAR-T थेरेपी के माध्यम से रेमिशन प्राप्त करना एलोजेनिक हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल ट्रांसप्लांटेशन के लिए एक सफल ब्रिज के रूप में कार्य कर सकता है, जो संभावित रूप से ऐतिहासिक रूप से खराब पूर्वानुमान वाली बीमारी आबादी में टिकाऊ रेमिशन को सक्षम बनाता है।

यह शोध एक विनम्र लहजा बनाए रखता है, जो छोटे नमूना आकार (n=7), अध्ययन की रेट्रोस्पेक्टिव प्रकृति और एकल-केंद्र डिजाइन जैसी सीमाओं को स्वीकार करता है। लेखक स्पष्ट रूप से कहते हैं कि हालांकि परिणाम उत्साहजनक हैं, लेकिन इन निष्कर्षों को मान्य करने और विशिष्ट जीन म्यूटेशन (जैसे IKZF1 और RPN1-MECOM) के भविष्योन्मुखी प्रभाव को और स्पष्ट करने के लिए बड़े मल्टीसेंटर क्लिनिकल ट्रायल की आवश्यकता है। अध्ययन इस विशिष्ट, कठिन उपचार वाली बीमारी के संदर्भ में CD7 के लक्ष्य के रूप में उपयोग के अलावा किसी नए अनुप्रयोग का प्रस्ताव नहीं करता है, बल्कि इस विशिष्ट दुर्बलता के लिए एक लक्ष्य के रूप में CD7 की क्षमता को रेखांकित करता है।