Clinical Observation of CD7-Directed CAR-T cell Therapy in Relapsed/Refractory Mixed Phenotype Acute Leukaemia

기술 요약: 재발성/불응성 혼합 표현형 급성 백혈병에서의 CD7 표적 CAR-T 세포 치료에 대한 임상 관찰

문제 제기
혼합 표현형 급성 백혈병(MPAL)은 골수계 및 림프구계 세포에서 유래한 계통 관련 항원을 모두 발현하는 특성을 가진 희귀하고 이질적인 악성 종양이다. 현재 MPAL는 키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료를 위한 특정 표적이 부족하여, 재발성 또는 불응성(R/R) 환자들은 효과적인 치료 옵션이 매우 제한적인 상황이다. CD19 및 CD22 표적 CAR-T 치료가 B세포 ALL에서 성공을 거두고, CD7 표적 CAR-T 치료가 T세포 ALL에서 높은 효능을 입증한 반면, MPAL에 대한 CD7 표적 치료에 관한 체계적인 데이터는 현저히 부족하다. CD7이 일부 MPAL 환자의 백혈병 모세포에서 발현된다는 점을 고려할 때, 본 연구는 R/R MPAL의 구제 요법으로서 인간화 CD7 표적 CAR-T(hCD7 CAR-T) 세포의 안전성과 유효성을 평가하고자 하는 시급한 임상적 요구를 다룬다.

방법론
본 연구는 2024년 4월부터 2025년 12월 사이에 Beijing GoBroad Boren Hospital에서 R/R MPAL로 치료받은 7명의 환자를 대상으로 진행된 단일 센터 후향적 연구이다.

• 환자 선정: 유세포 분석을 통해 백혈병 세포에서 CD7 발현이 80% 이상인 경우를 적격성 기준으로 삼았다. 모든 환자는 화학요법, 표적 치료제, 그리고 일부 사례에서는 이전의 CAR-T 치료 또는 동종 조혈모세포 이식(allo-HSCT)을 포함한 이전 치료에 실패한 경험이 있었다.
• 치료제: CD3ζ 신호 전달 도메인과 4-1BB 공刺激 도메인을 인코딩하는 렌티바이러스 벡터를 사용하여 2세대 인간화 CD7 CAR를 제작하였다.
• 치료 프로토콜: 환자들은 주입 전 플루다라빈(fludarabine) 및/또는 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)를 이용한 림프구 제거 요법을 받았다. hCD7 CAR-T 세포는 5~8일 동안 배양되었으며, 1.0 ~ 9.0 × 10⁵/kg 범위의 용량으로 주입되었다.
• 주입 후 관리: 이식편대숙주질환(GVHD) 예방 조치는 시행되지 않았다. 환자들은 사이토카인 방출 증후군(CRS), 면역 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS) 및 감염 여부를 모니터링받았다.
• 평가: 골수 형태학, 유세포 분석 및 정량적 PCR을 통한 미세 잔존 질환(MRD) 평가, 그리고 체외 병변에 대한 영상 촬영을 통해 30일째에 유효성을 평가하였다. 관해에 도달한 모든 환자는 주입 5~8주 후에 가교 역할을 하는 동종 조혈모세포 이식(bridging allo-HSCT)을 받았다. 추적 관찰은 2026년 4월 30일까지 연장되었다.

주요 결과

• 안전성: 치료는 양호한 안전성 프로파일을 보였다. 주요 이상 반응은 1등급 사이토카인 방출 증후군(CRS)이었으며, 이는 모든 환자에게서 나타났으나 지지 요법, 코르티코스테로이드 또는 중증 사례의 경우 항-IL-6 제제(siltuximab)를 통해 관리 가능한 수준이었다. 치료 관련 사망이나 ICANS는 관찰되지 않았다. 감염은 4명의 환자에게서 발생했으나 항감염제 치료와 함께 해결되었다.
• 유효성: 30일째에 7명 중 6명(85.7%)이 완전 관해(CR)에 도달했다. 1명은 MRD 양성 상태로 CR에 도달했으며, 나머지 5명은 MRD 음성 CR을 달ato했다. 1명은 무반응(NR)을 보였다.
• 장기 결과: 모든 환자가 가교 동종 조혈모세细胞 이식을 받았다. 중앙값 8.3개월의 추적 관찰 기간 동안, 5명(71.4%)이 4.7개월에서 24.4개월 사이의 기간 동안 지속적 완전 관해(CCR)를 유지했다. 1명은 이식 후 7개월 만에 재발했다. 무반응 환자는 이식 후 6.9개월 만에 혈액학적 및 체외 재발을 경험하였고 질병 진행으로 사망했다.
• 생물학적 관찰: 모든 환자에서 CAR-T 세포 확장이 관찰되었으며, 절대 세포 수는 주입 후 12~15일에 정점에 도달했다. 모든 환자는 IKZF1, NOTCH1, RAS 경로를 포함한 다중 유전자 변이를 보유하고 있었다. 특히, RPN1-MECOM 융합 유전자와 IKZF1 변이를 가진 환자가 이식 후 재발하였다.

의의 및 주장
저자들은 hCD7 CAR-T 요법이 CD7 양성 R/R MPAL 환자에게 85.7%의 높은 완전 관해율을 달면서도 관리 가능한 안전성을 갖춘 실행 가능하고 효과적인 구제 전략이라고 주장한다. 본 연구는 hCD7 CAR-T를 통한 관해 달성이 성공적인 동종 조혈모세포 이식의 가교 역할을 할 수 있으며, 이를 통해 역사적으로 예후가 좋지 않았던 질환군에서 지속적인 관해를 가능하게 할 수 있음을 시사한다.

본 논문은 소규모 표본 크기(n=7), 후향적 연구 성격, 단일 센터 설계와 같은 한계를 인정하며 겸손한 어조를 유지하고 있다. 저자들은 이러한 결과가 고무적이기는 하나, 발견된 내용을 검증하고 MPAL 치료 맥락에서 특정 유전자 변이(예: IKZF1 및 RPN1-MECOM)의 예후적 영향을 명확히 하기 위해 더 큰 규모의 다기관 임상 시험이 필요하다고 명시하였다. 본 연구는 관찰된 임상적 용도 이상의 새로운 응용을 제안하지 않으나, 이 까다롭고 치료하기 어려운 특정 악성 종양에 대한 CD7의 잠재적 표적 가능성을 강조한다.