Drug–Drug Interaction Assessment of WXFL10203614 with Rifampicin, Itraconazole and Metformin: A Three-Cohort Phase I Study
यह फेज़ I अध्ययन प्रदर्शित करता है कि JAK1 अवरोधक WXFL10203614 रिफैम्पिसिन और इट्रैकोनाज़ोल द्वारा CYP3A4 मॉड्यूलेशन के प्रति संवेदनशील है, जो इसके सिस्टमिक एक्सपोज़र को महत्वपूर्ण रूप से परिवर्तित करते हैं, जबकि स्टेडी स्टेट पर WXFL10203614 मेटफॉर्मिन प्लाज्मा स्तरों या सुरक्षा में नैदानिक रूप से सार्थक परिवर्तन किए बिना MATE ट्रांसपोर्टर निषेध के माध्यम से मेटफॉर्मिन रीनल क्लीयरेंस को कम करता है।
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जब शरीर एक अतिसक्रिय प्रतिरक्षा प्रणाली से लड़ता है, तो JAK1 नामक आंतरिक स्विचों का एक विशिष्ट सेट अक्सर "ऑन" स्थिति में ही अटक जाता है, जो सूजन को बढ़ावा देता है जिससे संधिशोथ (रूमेटोइड अर्थराइटिस) और त्वचा रोगों जैसी स्थितियों में दर्द और क्षति होती है। इन स्विचों को बंद करने के लिए, वैज्ञानिक छोटे अणुओं को सटीक चाबियों की तरह डिज़ाइन करते हैं, जो संकेत को रोकने के लिए JAK1 लॉक में फिट बैठते हैं। हालाँकि, मानव शरीर एक जटिल रासायनिक कारखाना है जहाँ दवाएँ शायद ही कभी अकेले यात्रा करती हैं। उन्हें अन्य दवाओं, भोजन और शरीर की अपनी सफाई करने वाली टीमों के बीच के परिदृश्य से गुजरना पड़ता है। ये सफाई करने वाली टीमें एंजाइम हैं जो बाहरी पदार्थों को तोड़ते हैं और ट्रांसपोर्टर हैं जो उन्हें कोशिकाओं से बाहर ले जाते हैं। यदि कोई नई दवा एक मजबूत इंड्यूसर (उत्तेजक) से मिलती है, यानी एक ऐसा पदार्थ जो सफाई करने वाली टीमों की गति को तेज कर देता है, तो दवा काम करने से पहले ही गायब हो सकती है। यदि यह एक मजबूत इनहिबिटर (अवरोधक) से मिलती है, यानी एक ऐसा पदार्थ जो उन टीमों को ब्लॉक कर देता है, तो दवा खतरनाक स्तर तक जमा हो सकती है। इन अंतःक्रियाओं को समझना केवल सिद्धांत की बात नहीं है; यह उन सभी के लिए एक सुरक्षा आवश्यकता है जो अपनी मौजूदा दवाओं के साथ कोई नई दवा ले सकते हैं।
शोधकर्ताओं ने हाल ही में एक नए JAK1 इनहिबिटर, जिसे WXFL203614 के रूप में जाना जाता है, को एक कठोर परीक्षण से गुजारा ताकि यह देखा जा सके कि अन्य सामान्य दवाओं के साथ मिलने पर यह कैसा व्यवहार करता है। इस अध्ययन में सत्तावन स्वस्थ वयस्क शामिल थे जिन्होंने विभिन्न स्थितियों के तहत नई दवा ली। जांच के पहले भाग में, टीम ने यह देखना चाहा कि क्या होता है जब शरीर की सफाई करने वाली टीमों को या तो अत्यधिक सक्रिय किया जाए या ब्लॉक किया जाए। उन्होंने प्रतिभागियों के एक समूह को रिफैम्पिसिन (rifampicin) नामक एक मजबूत इंड्यूसर दिया, जो यकृत के मुख्य ड्रग-ब्रेकिंग एंजाइम को जगाने के लिए जाना जाता है, और दूसरे समूह को इट्राकोनाज़ोल (itraconazole) नामक एक मजबूत इनहिबिटर दिया, जो उसी एंजाइम को सुला देता है। परिणामों ने दिखाया कि नई दवा यकृत की गतिविधि में इन परिवर्तनों के प्रति अत्यधिक संवेदनशील है। जब प्रतिभागियों ने रिफैम्पिसिन ली, तो उनके रक्त में नई दवा की मात्रा लगभग चालीस प्रतिशत गिर गई, और यह उनके सिस्टम से बहुत तेजी से बाहर निकल गई। यह सुझाव देता है कि यदि कोई रोगी इस नई दवा को एक मजबूत इंड्यूसर के साथ लेता है, तो दवा प्रभावी होने से पहले ही शरीर से बाहर निकल सकती है। इसके विपरीत, जब प्रतिभागियों ने इट्राकोनाज़ोल लिया, तो दवा का स्तर लगभग छब्बीस प्रतिशत बढ़ गया। हालांकि यह वृद्धि ध्यान देने योग्य थी, लेकिन यह उस स्तर तक नहीं पहुँची जिसे शोधकर्ताओं ने खतरनाक या दवा देने के तरीके में बदलाव की आवश्यकता वाला माना।
अध्ययन के दूसरे भाग ने नए ड्रग को दूसरे दृष्टिकोण से देखा: क्या यह उन अन्य दवाओं के साथ हस्तक्षेप कर सकता है जो रोगी पहले से ले रहा होगा? शोधकर्ताओं ने मेटफॉर्मिन (metformin) पर ध्यान केंद्रित किया, जो उच्च रक्त शर्करा के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली एक बहुत ही सामान्य दवा है। मेटफॉर्मिन अद्वितीय है क्योंकि यह इसे तोड़ने के लिए यकृत पर निर्भर नहीं करता है; इसके बजाय, इसे शरीर से विशिष्ट ट्रांसपोर्टरों द्वारा हटाया जाता है जो किडनी में एक कन्वेयर बेल्ट की तरह कार्य करते हैं, जो दवा को मूत्र में ले जाते हैं। टीम ने प्रतिभागियों को नया JAK1 इनहिबिटर तब तक दिया जब तक कि यह उनके सिस्टम में एक स्थिर स्तर तक नहीं पहुँच गया, और फिर उन्होंने मेटफॉर्मिन की एक खुराक दी। उन्होंने पाया कि नए ड्रग ने रक्त में तैर रहे मेटफॉर्मिन की कुल मात्रा को महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदला। हालाँकि, जब उन्होंने मूत्र की जाँच की, तो एक अलग कहानी सामने आई। मूत्र में उत्सर्जित मेटफॉर्मिन की मात्रा लगभग तीस प्रतिशत गिर गई, और जिस गति से किडनी दवा को साफ कर रही थी, वह लगभग छत्तीस प्रतिशत धीमी हो गई। यह इंगित करता है कि नए ड्रग ने अस्थायी रूप से किडनी की कन्वेयर बेल्ट को ब्लॉक कर दिया था, जिससे मेटफॉर्मिन सामान्य से थोड़ा अधिक समय तक शरीर में बना रहा।
संपूर्ण अध्ययन के दौरान, नई दवा को अच्छी तरह से सहन किया गया। अधिकांश दुष्प्रभाव हल्के थे, जैसे हृदय गति या रक्तचाप में अस्थायी परिवर्तन, और कोई गंभीर सुरक्षा समस्या उत्पन्न नहीं हुई। एकमात्र अपवाद एक प्रतिभागी था जिसने नई दवा लेते समय लिवर एंजाइम में वृद्धि के कारण अध्ययन छोड़ दिया, लेकिन यह ड्रग इंटरैक्शन से संबंधित नहीं था। निष्कर्ष भविष्य के उपयोग के लिए एक स्पष्ट तस्वीर पेश करते हैं। नई दवा को रिफैम्पिसिन जैसे मजबूत इंड्यूसर्स के साथ एक ही समय में नहीं लिया जाना चाहिए, क्योंकि इससे उपचार अप्रभावी हो सकता है। जबकि इसे इट्राकोनाज़ोल जैसे मजबूत इनहिबिटर्स के साथ बिना किसी बड़ी चिंता के लिया जा सकता है, डॉक्टरों को मेटफॉर्मिन या समान दवाओं के साथ इसे निर्धारित करते समय सावधान रहना चाहिए जो किडनी ट्रांसपोर्टर्स पर निर्भर करती हैं, क्योंकि यह संयोजन दूसरी दवा के संचय (बिल्डअप) का कारण बन सकता है। इस नए अणु के शरीर की सफाई प्रणालियों के साथ होने वाले सटीक इंटरैक्शन का मानचित्र बनाकर, यह अध्ययन आवश्यक सुरक्षा दिशानिर्देश प्रदान करता है ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि रोगी उम्मीद से परे किसी भी सरप्राइज के बिना इस आशाजनक उपचार का उपयोग कर सकें।
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