Drug–Drug Interaction Assessment of WXFL10203614 with Rifampicin, Itraconazole and Metformin: A Three-Cohort Phase I Study
这项 I 期研究表明，JAK1 抑制剂 WXFL10203614 对利福平（rifampicin）和伊曲康唑（itraconazole）引起的 CYP3A4 调节具有敏感性，两者均会显著改变其全身暴露量，同时处于稳态时的 WXFL10203614 通过抑制 MATE 转运体降低了二甲双胍的肾脏清除率，但并未引起临床意义上的二甲双胍血浆水平或安全性变化。
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当身体对抗过度活跃的免疫系统时，一组被称为 JAK1 的特定内部开关往往会卡在“开启”位置，驱动炎症，从而导致类风湿性关节炎和皮肤病等疾病中的疼痛和损伤。为了关闭这些开关，科学家们设计了微小分子，它们像精准的钥匙一样，契合进 JAK1 的锁中以阻断信号。然而，人体是一个复杂的化学工厂，药物很少独自旅行。它们必须在充满其他药物、食物以及人体自身“清洁队”的景观中穿行。这些清洁队是分解外来物质的酶，而转运体则是将它们运出细胞的搬运工。如果一种新药遇到了一种强效诱导剂（即一种能加速清洁队工作的物质），药物可能会在发挥作用前就消失殆尽。如果它遇到了一种强效抑制剂（即一种能阻断清洁队的物质），药物可能会堆积到危险的水平。理解这些相互作用不仅是一个理论问题，对于任何可能在服用现有处方药的同时服用新药的人来说，这都是一项安全要求。
研究人员最近对一种被称为 WXFL10203614 的新型 JAK1 抑制剂进行了严格测试，以观察它在与其他常见药物混合时的表现。这项研究涉及了 54 名在不同条件下服用这种新药的健康成年人。在调查的第一部分，团队想要观察当身体的“清洁队”被过度强化或被阻断时会发生什么。他们给一组参与者服用了一种名为利福平的强效诱导剂，已知利福平能唤醒肝脏主要的药物分解酶；给另一组参与者服用了一种名为伊曲康唑的强效抑制剂，它能让同一种酶进入休眠状态。结果显示，这种新药对肝脏活动的变化高度敏感。当参与者服用利福平时，血液中循环的新药量下降了约 40%，且药物在体内的排出速度也变快了。这表明，如果患者在服用这种新药的同时服用强效诱导剂，药物可能无法在体内停留足够长的时间以发挥疗效。相反，当参与者服用伊曲康唑时，药物水平上升了约 26%。虽然这种增加很明显，但并未达到研究人员认为危险或需要改变给药方式的程度。
研究的第二部分从相反的角度观察这种新药：它是否会干扰患者可能正在服用的其他药物？研究人员重点关注了二甲双胍，这是一种用于治疗高血糖的非常常见的药物。二甲双胍很独特，因为它不依赖肝脏来分解；相反，它是通过肾脏中特定的转运体从体内清除的，这些转运体就像一条传送带，将药物运送到尿液中。团队给参与者服用这种新型 JAK1 抑制剂，直到其在体内达到稳定水平，然后加入了一剂二甲双胍。他们发现，这种新药并没有显著改变血液中二甲双胍的总量。然而，当他们观察尿液时，出现了不同的情况。排泄在尿液中的二甲双胍量下降了约 30%，且肾脏清除该药物的速度减慢了约 36%。这表明，这种新药暂时阻断了肾脏的“传送带”，导致二甲双胍在体内的停留时间比平时稍长。
在整个研究过程中，这种新药的耐受性良好。大多数副作用是轻微的，例如心率或血压的暂时变化，且未出现严重的安全性问题。唯一的例外是一名参与者在单独服用新药期间因肝酶升高而退出了研究，但这与药物相互作用无关。这些发现为未来的使用描绘了一幅清晰的蓝图。这种新药不应与利福平等强效诱导剂同时服用，因为这可能会导致治疗失效。虽然它可以与伊曲康唑等强效抑制剂一起服用而不会产生重大担忧，但医生在开具此类药物与二甲双胍或类似依赖肾脏转运体的药物联用时应保持谨慎，因为这种组合可能导致另一种药物的堆积。通过精确绘制出这种新分子如何与身体的清洁系统相互作用，这项研究为确保患者能够使用这种极具前景的疗法而不出现意外情况，提供了必要的安全指南。
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