Drug–Drug Interaction Assessment of WXFL10203614 with Rifampicin, Itraconazole and Metformin: A Three-Cohort Phase I Study
この第I相試験は、JAK1阻害薬であるWXFL10203614がリファンピシンおよびイトラコナゾールによるCYP3A4変調に対して感受性があり、これらがその全身曝露量を著しく変化させる一方で、定常状態におけるWXFL10203614は、臨床的に意味のあるメトホルミンの血漿レベルや安全性への変化を引き起こすことなく、MATEトランスポーターの阻害を介してメトホルミンの腎クリアランスを減少させることを示している。
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体が過剰に反応する免疫系と戦う際、JAK1と呼ばれる特定の内部スイッチがしばしば「オン」の状態のまま固まってしまい、それがリウマチや皮膚疾患などの疾患における痛みや損傷を引き起こす炎症を促進してしまいます。これらのスイッチをオフにするために、科学者たちは、信号を止めるためにJAK1という鍵穴にぴったりとはまる精密な鍵のように機能する小さな分子を設計します。しかし、人体は複雑な化学工場であり、薬が単独で旅をすることはめったにありません。薬は、他の薬や食物、そして体内自身の「掃除部隊」に満ちた風景を通り抜けなければなりません。これらの掃除部隊とは、外来物質を分解する酵素や、細胞の外へと薬を運び出すトランスポーター（輸送体）のことです。もし新しい薬が、掃除部隊を加速させる物質である「強力な誘導剤」に出会えば、その薬は効果を発揮する前に消えてしまうかもしれません。逆に、もし「強力な阻害剤」である、掃除部隊をブロックする物質に出会えば、薬が危険なレベルまで蓄積してしまうかもしれません。こうした相互作用を理解することは、単なる理論の問題ではなく、既存の処方薬と一緒に新しい薬を服用する可能性のあるすべての人にとっての安全上の要件なのです。
研究者たちは最近、WXFL10203614として知られる新しいJAK1阻害剤が、他の一般的な薬と混ざったときにどのように振る舞うかを調べるために、厳格なテストを行いました。この研究には、さまざまな条件下で新薬を服用した54人の健康な成人が参加しました。調査の第一部では、体内の掃除部隊が「超活性化」された場合、あるいは「ブロック」された場合に何が起こるかを調べました。研究チームは、肝臓の主要な薬物分解酵素を目覚めさせることが知られているリファンピシンという強力な誘導剤を一方のグループに投与し、もう一方のグループには、同じ酵素を眠らせるイトラコナゾールという強力な阻害剤を投与しました。結果として、この新薬は肝臓の活動の変化に対して非常に敏感であることが示されました。参加者がリファンピシンを服用したとき、血中における新薬の量は約40パーセント低下し、体内からはるかに早く排出されました。これは、もし患者がこの新しい薬を強力な誘導剤と一緒に服用した場合、薬が効果を発揮できるほど長く体内に留まらない可能性があることを示唆しています。逆に、参加者がイトラコナゾールを服用したとき、薬のレベルは約26パーセント上昇しました。この上昇は顕著ではありましたが、研究者が危険であると考えたり、投与方法の変更を必要としたりするレベルには達しませんでした。
研究の第二部では、別の角度からこの新薬を検証しました。すなわち、この薬が患者がすでに服用している可能性のある他の薬を妨害してしまうのではないか、という点です。研究者たちは、高血糖の治療に使用される非常に一般的な薬であるメトホルミンに焦点を当てました。メトホルミンは、肝臓による分解に依存せず、代わりに腎臓にある特定のトランスポーターによって体外へ排出されるというユニークな性質を持っています。このトランスポーターは、薬を尿へと運ぶコンベアベルトのような役割を果たしています。チームは、参加者に新しいJAK1阻害剤を投与して血中濃度が一定の状態になるまで待ち、その後にメトホルミンの単回投与を行いました。その結果、新薬は血中に浮遊しているメトホルミンの総量を有意に変化させないことがわかりました。しかし、尿に注目すると、異なる物語が見えてきました。尿中に排泄されるメトホルミンの量は約30パーセント減少し、腎臓による薬のクリアランス（除去速度）は約36パーセント低下しました。これは、新薬が一時的に腎臓のコンベアベルトをブロックし、メトホルミンが通常よりも長く体内に留まる原因となったことを示しています。
研究全体を通して、この新しい薬はよく耐容されました。ほとんどの副作用は、一時的な心拍数や血圧の変化といった軽微なものであり、深刻な安全性に関する問題は発生しませんでした。唯一の例外として、新薬を単独で服用している間に肝酵素の上昇が見られたため、研究を中止した参加者が1名いましたが、これは薬の相互作用によるものではありませんでした。今回の知見は、将来の使用に向けた明確な指針を示しています。この新薬は、リファンピシンのような強力な誘導剤と同時に服用すべきではありません。なぜなら、それは治療を無効にする可能性が高いからです。一方で、イトラコナゾールのようは強力な阻害剤とは大きな懸念なく併用できますが、医師はメトホルミンや、腎臓のトランスポーターに依存する同様の薬を併用する際には、組み合わせによって他の薬が蓄積する可能性があるため、注意を払う必要があります。この新しい分子が体内の掃除システムとどのように相互作用するかを正確に描き出すことで、本研究は、患者が予期せぬ事態に陥ることなく、この有望な治療法を使用できるようにするための安全ガイドラインを提供しています。
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