Rapid metabolism of the immuno-PET radioligand [68Ga]Ga-NOTA-GZP upon in vivo administration in mice

मानव शरीर के भीतर, प्रतिरक्षा प्रणाली के विशिष्ट सैनिकों: साइटोटॉक्सिक टी सेल्स (cytotoxic T cells) और नेचुरल किलर सेल्स (natural killer cells) द्वारा अक्सर एक मौन युद्ध लड़ा जाता है। जब ये कोशिकाएं किसी खतरे, जैसे कि कैंसर कोशिका या संक्रमित ऊतक का सामना करती हैं, तो वे ग्रान्जाइम बी (Granzyme B) नामक एक विशिष्ट प्रोटीन छोड़ती हैं। यह प्रोटीन एक आणविक ट्रिगर के रूप में कार्य करता है, जो लक्ष्य कोशिका को आत्मविनाश करने का निर्देश देता है। डॉक्टरों और शोधकर्ताओं के लिए, यह देखना सक्षम होना कि यह प्रोटीन कहाँ और कब सक्रिय है, एक शक्तिशाली उपकरण होगा। यह उन्हें वास्तविक समय में प्रतिरक्षा प्रणाली को देखने की अनुमति देगा, जिससे यह जांचा जा सके कि क्या कोई नया उपचार शरीर की रक्षा प्रणाली को सफलतापूर्वक जगा रहा है या क्या किसी संक्रमण को नियंत्रित किया जा रहा है। इसे करने के लिए, वैज्ञानिकों ने सूक्ष्म रासायनिक ट्रेसर विकसित किए हैं, जो मूल रूप से आणविक जासूस हैं, जिन्हें शरीर में इंजेक्ट किया जा सकता है और पेट स्कैनर (PET scanner) नामक एक विशेष कैमरे का उपयोग करके ट्रैक किया जा सकता है। इन ट्रेसरों को ग्रान्जाइम बी से चिपकने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जिससे उन क्षेत्रों में चमक आती है जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली सबसे अधिक सक्रिय होती है।

इनमें से सबसे आशाजनक ट्रेसरों में से एक है एक अणु जिसे गैलियम (gallium) के रेडियोधर्मी रूप के साथ लेबल किया गया है, जो एक ऐसी धातु है जो ऐसे संकेत उत्सर्जित करती है जिन्हें कैमरा पहचान सकता है। वैज्ञानिक इस विशिष्ट ट्रेसर का उपयोग, जिसे [68Ga]Ga-NOTA-GZP के रूप में जाना जाता है, चूहों और यहाँ तक कि शुरुआती मानव परीक्षणों में प्रतिरक्षा गतिविधि का मानचित्रण करने के लिए कर रहे हैं। यह धारणा रही है कि इंजेक्शन लगाने के बाद, यह अणु रक्तप्रवाह के माध्यम से यात्रा करता है, अपने लक्ष्य को खोजता है, और एक स्पष्ट चित्र प्रदान करने के लिए पर्याप्त समय तक सुरक्षित रहता है। हालाँकि, नॉर्वे के शोधकर्ताओं द्वारा किए गए एक हालिया अध्ययन ने इस धारणा में एक आश्चर्यजनक और महत्वपूर्ण दोष का खुलासा किया है। उन्होंने पाया कि जबकि यह ट्रेसर एक टेस्ट ट्यूब में पूरी तरह से स्थिर दिखाई देता है, यह एक जीवित जीव में प्रवेश करते ही लगभग तुरंत टूट जाता है। यह खोज बताती है कि वैज्ञानिक जो चित्र देख रहे हैं, वे शायद वह ट्रेसर नहीं हैं जो वे सोच रहे हैं, बल्कि उसके टूटे हुए टुकड़े हैं, जिससे यह गलत व्याख्या हो सकती है कि उपचार कितनी सफलतापूर्वक काम कर रहा है।

शोधकर्ताओं ने एक टेस्ट ट्यूब के बाहर मानव रक्त प्लाज्मा में ट्रेसर की स्थिरता का परीक्षण करके अपनी जांच शुरू की। उन्होंने रेडियोधर्मी अणु को प्लाज्मा के साथ मिलाया और इसे शरीर के तापमान तक गर्म किया, जो एक व्यक्ति के भीतर की स्थितियों की नकल करता है। एक घंटे के बाद, उन्होंने मिश्रण का विश्लेषण किया और पाया कि ट्रेसर पूरी तरह से सुरक्षित था। प्रत्येक अणु अभी भी साबुत था, जिससे पता चलता कि रेडियोधर्मी धातु को पेप्टाइड श्रृंखला से जोड़ने वाला रासायनिक बंधन इन नियंत्रित परिस्थितियों में मजबूत और विश्वसनीय था। यह परिणाम उस विश्वास के अनुरूप था जो कई वैज्ञानिकों ने इस उपकरण पर जताया था, जिससे इसके एक मजबूत एजेंट होने के विचार को बल मिला।

हालाँकि, कहानी तब नाटकीय रूप से बदल गई जब टीम एक टेस्ट ट्यूब से निकलकर जीवित चूहों के पास पहुँची। उन्होंने स्वस्थ चूहों और ट्यूमर वाले चूहों में वही ट्रेसर इंजेक्ट किया, और इंजेक्शन के बाद विशिष्ट अंतराल पर रक्त के नमूने लिए: पंद्रह मिनट, तीस मिनट और साठ मिनट के बाद। जब उन्होंने इन रक्त नमूनों का विश्लेषण किया, तो तस्वीर बिल्कुल अलग थी। केवल पंद्रह मिनट के भीतर, रक्त में बरकरार ट्रेसर की मात्रा गिरकर लगभग तेरह प्रतिशत रह गई। तीस मिनट तक, यह घटकर पांच प्रतिशत से भी कम रह गई, और एक घंटे के निशान तक, मूल अणु का लगभग कोई अवशेष नहीं बचा था। एक एकल, साफ सिग्नल के बजाय, रक्त में नए, छोटे रेडियोधर्मी टुकड़ों का मिश्रण था। ट्रेसर को शरीर की जैविक प्रक्रियाओं द्वारा तेजी से विघटित कर दिया गया था।

इन टुकड़ों के बारे में समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने ज्ञात पदार्थों के साथ उनकी तुलना की। विश्लेषण में एक नया अंश एक समय के बहुत करीब दिखाई दिया जो मुक्त गैलियम (free gallium), यानी बिना पेप्टाइड वाहक वाली धातु, या वाहक अणु के एक छोटे टुकड़े के समान था। इससे पता चला कि धातु पेप्टाइड श्रृंखला से अलग हो गई थी, जिसे डिमेटालेशन (demetallation) कहा जाता है, या श्रृंखला को टुकड़ों में काट दिया गया था। एक अन्य अंश मूल ट्रेसर से थोड़ा पहले दिखाई दिया, जिसके बारे में शोधकर्ताओं ने परिकल्पना की कि यह शरीर के एंजाइमों द्वारा पेप्टाइड अणु के अंत को रासायनिक रूप से बदलने का परिणाम हो सकता है, शायद एक विशिष्ट रासायनिक समूह को एसिड में बदलकर। महत्वपूर्ण रूप से, जब उन्होंने सीधे चूहों में इंजेक्ट किए गए मुक्त गैलियम के व्यवहार की तुलना मूल ट्रेसर से की, तो दोनों बिल्कुल अलग थे। मुक्त गैलियम लीवर में भारी मात्रा में जमा हुआ और वहीं रहा, जबकि ट्रेसर और उसके अंश तेजी से किडनी के माध्यम से बाहर निकल गए और मूत्राशय में चले गए। इस अंतर ने सिद्ध किया कि टूटे हुए टुकड़े केवल मुक्त धातु की तरह कार्य नहीं कर रहे थे; वे छोटे, जल-घुलनशील अंशों की तरह व्यवहार कर रहे थे जिन्हें शरीर तेजी से फिल्टर कर देता है।

इन निष्कर्षों के निहितार्थ प्रतिरक्षा प्रणाली के चित्रण की व्याख्या करने के तरीके के लिए महत्वपूर्ण हैं। कई पिछले अध्ययन यह गणना करने के लिए गणितीय मॉडलों पर निर्भर रहे हैं कि एक ट्यूमर से कितना ट्रेसर बंध रहा है, यह मानते हुए कि रक्त में सिग्नल बरकरार अणु से आता है। यदि अणु इतनी जल्दी टूट जाता है, तो वे गणनाएँ संभवतः गलत हैं क्योंकि कैमरा मूल ट्रेसर और उसके अंशों के मिश्रण का पता लगा रहा है। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि यह तीव्र गिरावट अन्य अध्ययनों में रिपोर्ट की गई तुलना में बहुत तेजी से होती है, जिन्होंने शायद केवल एक समय बिंदु देखा और क्षरण की गति को मिस कर दिया। उन्होंने यह भी बताया कि ट्रेसर की रासायनिक संरचना बनाने के तरीके के आधार पर थोड़ी भिन्न हो सकती है, और ये छोटे अंतर यह समझा सकते हैं कि क्यों कुछ पिछले अध्ययनों ने बेहतर स्थिरता देखी।

अंततः, यह अध्ययन प्रतिरक्षा इमेजिंग के क्षेत्र के लिए एक महत्वपूर्ण वास्तविकता की जाँच (reality check) के रूप में कार्य करता है। यह प्रदर्शित करता है कि एक अणु एक टेस्ट ट्यूब में पूरी तरह से स्थिर हो सकता है लेकिन एक जीवित शरीर में नाजुक हो सकता है, और जो एक सफल छवि जैसा दिखता है वह वास्तव में चयापचय मलबे (metabolic debris) का संग्रह हो सकता है। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि प्रतिरक्षा गतिविधि की सच्ची समझ प्राप्त करने के लिए, भविष्य के अध्ययनों को इस तीव्र गिरावट को ध्यान में रखना चाहिए। वे सुझाव देते हैं कि वैज्ञानिकों को अधिक स्थिर ट्रेसर डिजाइन करने की आवश्यकता है जो रक्तप्रवाह के माध्यम से अपनी यात्रा को जीवित रख सकें और मौजूदा ट्रेसरों से प्राप्त डेटा की व्याख्या करते समय बहुत सावधान रहना चाहिए। इन सुधारों के बिना, बीमारी से लड़ने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली की जो तस्वीरें हम देखते हैं, वे धुंधली हो सकती हैं, जो युद्ध के बजाय युद्ध के बाद के अवशेषों को दिखाती हैं।