Rapid metabolism of the immuno-PET radioligand [68Ga]Ga-NOTA-GZP upon in vivo administration in mice

À l'intérieur du corps humain, une guerre silencieuse est souvent menée par les soldats d'élite du système immunitaire : les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules tueuses naturelles (NK). Lorsque ces cellules rencontrent une menace, telle qu'une cellule cancéreuse ou un tissu infecté, elles libèrent une protéine spécifique appelée Granzyme B. Cette protéine agit comme un déclencheur moléculaire, ordonnant à la cellule cible de s'autodétruire. Pour les médecins et les chercheurs, être capable de voir où et quand cette protéine est active constituerait un outil puissant. Cela leur permettrait d'observer le système immunitaire en temps réel, pour vérifier si un nouveau traitement réveille avec succès les défenses de l'organisme ou si une infection est en train d'être contenue. Pour ce faire, les scientifiques ont développé de minuscules traceurs chimiques, essentiellement des espions moléculaires, qui peuvent être injectés dans le corps et suivis à l'aide d'une caméra spéciale appelée scanner TEP. Ces traceurs sont conçus pour se fixer au Granzyme B, illuminant les zones où le système immunitaire est le plus actif.

L'un des plus prometteurs de ces traceurs est une molécule marquée avec une forme radioactive de gallium, un métal qui émet des signaux que la caméra peut détecter. Les scientifiques ont utilisé ce traceur spécifique, connu sous le nom de [68Ga]Ga-NOTA-GZP, chez des souris et même lors d'essais humains précoces pour cartographier l'activité immunitaire. L'hypothèse était qu'une fois injectée, cette molécule voyagerait à travers la circulation sanguine, trouverait sa cible et resterait intacte assez longtemps pour fournir une image claire. Cependant, une étude récente menée par des chercheurs en Norvège a mis en évidence une faille surprenante et critique dans cette hypothèse. Ils ont découvert que, bien que le traceur semble parfaitement stable dans un tube à essai, il se désintègre presque immédiatement dès qu'il pénètre dans un animal vivant. Cette découverte suggère que les images que les scientifiques observent ne montrent peut-être pas le traceur qu'ils croient voir, mais plutôt les fragments brisés de celui-ci, ce qui pourrait conduire à des interprétations erronées de l'efficacité d'un traitement.

Les chercheurs ont commencé leur investigation en testant la stabilité du traceur dans le plasma sanguin humain hors du corps. Ils ont mélangé la molécule radioactive avec du plasma et l'ont chauffée à la température corporelle, imitant les conditions à l'intérieur d'un être humain. Après une heure, ils ont analysé le mélange et ont constaté que le traceur était resté complètement intact. Chaque molécule était encore entière, suggérant que la liaison chimique maintenant le métal radioactif à la chaîne peptidique était forte et fiable dans ces conditions contrôlées. Ce résultat concordait avec la confiance que beaucoup de scientifiques accordaient à cet outil, renforçant l'idée qu'il s'agissait d'un agent robuste pour l'imagerie.

Cependant, l'histoire a radicalement changé lorsque l'équipe est passée du tube à essai à la souris vivante. Ils ont injecté le même traceur dans des souris saines et des souris porteuses de tumeurs, puis ont prélevé des échantillons de sang à des intervalles spécifiques : quinze minutes, trente minutes et soixante minutes après l'injection. Lorsqu'ils ont analysé ces échantillons de sang, le tableau était très différent. En seulement quinze minutes, la quantité de traceur intact dans le sang était tombée à environ treize pour cent. À trente minutes, elle était descendue à moins de cinq pour cent, et à l'heure mark, presque plus aucune de la molécule originale ne subsistait. Au lieu d'un signal unique et net, le sang contenait un mélange de nouveaux fragments radioactifs plus petits. Le traceur avait été rapidement démantelé par les processus biologiques du corps.

Pour comprendre la nature de ces fragments, les chercheurs les ont comparés à des substances connues. L'un des nouveaux fragments est apparu dans l'analyse à un moment très proche de celui du gallium libre, le métal sans son transporteur peptidique, ou d'un petit morceau de la molécule transporteuse elle-même. Cela suggérait que le métal s'était détaché de la chaîne peptidique, un processus appelé démétallation, ou que la chaîne avait été coupée en morceaux. Un autre fragment est apparu légèrement avant le traceur original, ce que les chercheurs ont supposé être le résultat de l'action des enzymes du corps modifiant chimiquement l'extrémité de la molécule peptidique, transformant peut-être un groupe chimique spécifique en acide. Crucialement, lorsqu'ils ont comparé le comportement du traceur original au comportement du gallium libre injecté directement dans des souris, les deux ne se ressemblaient en rien. Le gallium libre s'accumulait massivement dans le foie et y restait, tandis que le traceur et ses fragments étaient rapidement éliminés par les reins et dans la vessie. Cette différence prouvait que les morceaux brisés ne se comportaient pas simplement comme le métal libre ; ils se comportaient comme de petits fragments hydrosolubles que le corps filtre rapidement.

Les implications de ces découvertes sont significatives pour la manière dont les scientifiques interprètent les images du système immunitaire. De nombreuses études antérieures se sont appuyées sur des modèles mathématiques pour calculer exactement la quantité de traceur se liant à une tumeur, en supposant que le signal dans le sang provient de la molécule intacte. Si la molécule se décompose si rapidement, ces calculs sont probablement incorrects car la caméra détecte un mélange du traceur original et de ses fragments. Les chercheurs ont noté que cette décomposition rapide se produit beaucoup plus vite que ce qui a été rapporté dans d'autres études, qui n'ont peut-être examiné qu'un seul point dans le temps et ont manqué la vitesse de la dégradation. Ils ont également souligné que la structure chimique du traceur peut varier légèrement selon sa méthode de fabrication, et que ces petites différences pourraient expliquer pourquoi certaines études antérieures ont observé une meilleure stabilité que d'autres.

En fin de compte, cette étude sert de rappel crucial à la réalité pour le domaine de l'imagerie immunitaire. Elle démontre qu'une molécule peut être parfaitement stable dans un tube à essai tout en étant fragile dans un corps vivant, et que ce qui ressemble à une image réussie pourrait en fait être une collection de débris métaboliques. Les chercheurs concluent que pour obtenir une véritable compréhension de l'activité immunitaire, les études futures doivent tenir compte de cette décomposition rapide. Ils suggèrent que les scientifiques doivent concevoir des traceurs plus stables capables de survivre au voyage à travers la circulation sanguine, et qu'ils doivent être très prudents lors de l'interprétation des données issues des traceurs existants. Sans ces corrections, les images que nous voyons du système immunitaire combattant la maladie pourraient être floues, montant les séquelles d'une bataille plutôt que la bataille elle-même.