Rapid metabolism of the immuno-PET radioligand [68Ga]Ga-NOTA-GZP upon in vivo administration in mice

Dentro del cuerpo humano, una guerra silenciosa es librada a menudo por los soldados de élite del sistema inmunológico: las células T citotóxicas y las células asesinas naturales (natural killer). Cuando estas células encuentran una amenaza, como una célula cancerosa o un tejido infectado, liberan una proteína específica llamada Granzima B. Esta proteína actúa como un disparador molecular, instruyendo a la célula objetivo para que se autodestruya. Para los médicos e investigadores, ser capaces de ver dónde y cuándo esta proteína está activa sería una herramienta poderosa. Les permitiría observar el sistema inmunológico en tiempo real, comprobando si un nuevo tratamiento está despertando con éxito las defensas del cuerpo o si una infección está siendo contenida. Para lograr esto, los científicos han desarrollado diminutos rastreadores químicos, esencialmente espías moleculares, que pueden inyectarse en el cuerpo y rastrearse mediante una cámara especial llamada escáner PET. Estos rastreadores están diseñados para adherirse a la Granzima B, iluminando las áreas donde el sistema inmunológico está más activo.

Una de las moléculas más prometedoras de estos rastreadores es una molécula etiquetada con una forma radiactiva de galio, un metal que emite señales que la cámara puede detectar. Los científicos han estado utilizando este rastreador específico, conocido como [68Ga]Ga-NOTA-GZP, en ratones e incluso en ensayos humanos iniciales para mapear la actividad inmunitaria. La suposición ha sido que, una vez inyectada, esta molécula viaja a través del torrente sanguíneo, encuentra su objetivo y permanece intacta el tiempo suficiente para proporcionar una imagen clara. Sin embargo, un estudio reciente realizado por investigadores en Noruega ha descubierto un fallo sorprendente y crítico en esta suposición. Encontraron que, si bien el rastreador parece perfectamente estable en un tubo de ensayo, se desmorona casi inmediatamente al entrar en un animal vivo. Este descubrimiento sugiere que las imágenes que los científicos han estado viendo podrían no estar mostrando el rastreador que ellos creen, sino sino los fragmentos rotos del mismo, lo que podría conducir a interpretaciones erróneas de qué tan bien está funcionando un tratamiento.

Los investigadores comenzaron su investigación probando la estabilidad del rastreador en plasma sanguíneo humano fuera del cuerpo. Mezclaron la molécula radiactiva con plasma y la calentaron a temperatura corporal, imitando las condiciones dentro de una persona. Después de una hora, analizaron la mezcla y descubrieron que el rastreador permanecía completamente intacto. Cada una de las moléculas seguía entera, lo que sugería que el enlace químico que mantiene al metal radiactivo unido a la cadena peptídica era fuerte y confiable bajo estas condiciones controladas. Este resultado se alineaba con la confianza que muchos científicos habían depositado en la herramienta, reforzando la idea de que era un agente robusto para la imagen.

Sin embargo, la historia cambió drásticamente cuando el equipo pasó del tubo de ensayo a ratones vivos. Inyectaron el mismo rastreador en ratones sanos y en ratones con tumores, y luego tomaron muestras de sangre a intervalos específicos: quince minutos, treinta minutos y sesenta minutos después de la inyección. Cuando analizaron estas muestras de sangre, la imagen era desoladora. En solo quince minutos, la cantidad de rastreador intacto en la sangre había caído a aproximadamente el trece por ciento. A los treinta minutos, era de menos del cinco por ciento, y para la hora cumplida, casi nada de la molécula original permanecía. En lugar de una señal única y limpia, la sangre contenía una mezcla de nuevos y más pequeños fragmentos radiactivos. El rastreador había sido desmantelado rápidamente por los procesos biológicos del cuerpo.

Para comprender qué eran estos fragmentos, los investigadores los compararon con sustancias conocidas. Uno de los nuevos fragmentos apareció en el análisis en un momento muy similar al del galio libre, el metal sin su portador peptídico, o a un pequeño trozo de la propia molécula portadora. Esto sugería que el metal se había desprendido de la cadena peptídica, un proceso conocido como desmetalización, o que la cadena había sido cortada en pedazos. Otro fragmento apareció un poco antes que el rastreador original, lo que los investigadores hipotetizaron que podría ser el resultado de las enzimas del cuerpo alterando químicamente el extremo de la molécula peptídica, tal vez convirtiendo un grupo químico específico en un ácido. Crucialmente, cuando compararon el comportamiento del rastreador original con el comportamiento del galio libre inyectado directamente en ratones, los dos no se parecían en nada. El galio libre se acumulaba fuertemente en el hígado y permanecía allí, mientras que el rastreador y sus fragmentos eran expulsados rápidamente a través de los riñones y hacia la vejiga. Esta diferencia demostró que los fragmentos rotos no estaban actuando simplemente como el metal libre; estaban comportándose como fragmentos pequeños y solubles en agua que el cuerpo filtraba rápidamente.

Las implicaciones de estos hallazgos son significativas para la forma en que los científicos interpretan las imágenes del sistema inmunológico. Muchos estudios previos han dependido de modelos matemáticos para calcular exactamente cuánto rastreador se une a un tumor, asumiendo que la señal en la sangre proviene de la molécula intacta. Si la molécula se descompone tan rápido, esos cálculos son probablemente incorrectos porque la cámara está detectando una mezcla del rastreador original y sus fragmentos. Los investigadores señalaron que esta rápida descomposición ocurre mucho más rápido de lo reportado anteriormente en otros estudios, que tal vez solo observaron un único punto en el tiempo y pasaron por alto la velocidad de la degradación. También señalaron que la estructura química del rastreador puede variar ligeramente dependiendo de cómo se fabrique, y estas pequeñas diferencias podrían explicar por qué algunos estudios anteriores vieron una mayor estabilidad que otros.

En última instancia, este estudio sirve como un control de realidad vital para el campo de la imagen inmunitaria. Demuestra que una molécula puede ser perfectamente estable en un tubo de ensayo pero frágil en un cuerpo vivo, y que lo que parece una imagen exitosa podría ser en realidad una colección de desechos metabólicos. Los investigadores concluyen que, para obtener una verdadera comprensión de la actividad inmunitaria, los estudios futuros deben tener en cuenta esta rápida descomposición. Sugieren que los científicos necesitan diseñar rastreadores más estables que puedan sobrevivir al viaje a través del torrente sanguíneo y que deben ser muy cuidadosos al interpretar los datos de los rastreadores existentes. Sin estas correcciones, las imágenes que vemos del sistema inmunológico luchando contra la enfermedad podrían ser borrosas, mostrando las secuelas de una batalla en lugar de la batalla misma.