A Proline-Based 'Redox–Release' Platform for Programmed Access to Diverse Sulfur(VI) and Fluoroalkyl Radicals

रसायनशास्त्रियों ने जटिल अणुओं के निर्माण के लिए 'रेडिकल्स' (radicals) नामक प्रतिक्रियाशील टुकड़ों (fragments) के एक टूलबॉक्स पर लंबे समय से भरोसा किया है। ये टुकड़े स्थिर परमाणुओं या परमाणुओं के समूहों के एकल-हाथ वाले संस्करणों की तरह हैं; क्योंकि इनमें एक इलेक्ट्रॉन साथी की कमी होती है, इसलिए ये नए बंधन बनाने के लिए अन्य अणुओं को पकड़ने के लिए उत्सुक रहते हैं। यह उत्सुकता वैज्ञानिकों को ऐसे आकार और संबंध बनाने की अनुमति देती है जो मानक, दो-इलेक्ट्रॉन रसायन विज्ञान का उपयोग करके बनाना असंभव है। हालाँकि, एक निरंतर समस्या ने वैज्ञानिकों द्वारा इन उपकरणों के स्वतंत्र उपयोग को सीमित कर दिया है। पारंपरिक रूप से, एक शोधकर्ता जिस विशिष्ट प्रकार के रेडिकल को बनाना चाहता है, वह उसे जगाने के एक विशिष्ट तरीके से बंधा होता है। यदि किसी वैज्ञानिक को एक प्रकार के रेडिकल की आवश्यकता है, तो उन्हें एक विशेष प्रिकर्सर (precursor) अणु और एक विशिष्ट सेट की शर्तों, जैसे कि एक विशेष प्रकाश स्रोत या एक विशिष्ट धातु उत्प्रेरक (catalyst) की आवश्यकता होती है। यदि उन्हें एक अलग प्रकार के रेडिकल की आवश्यकता है, तो उन्हें अक्सर एक पूरी तरह से अलग प्रिकर्सर और नियमों के एक अलग सेट को अपनाना पड़ता है। यह निर्भरता बताती है कि विविध प्रतिक्रियाशील टुकड़ों का पुस्तकालय बनाने के लिए शुरुआती सामग्रियों और विधियों के एक विशाल और जटिल संग्रह की आवश्यकता होती है, जिससे एक ही, एकीकृत प्रणाली को डिज़ाइन करना कठिन हो जाता है जो मांग पर कई अलग-अलग प्रकार के रेडिकल उत्पन्न कर सके।

विस्कॉन्सिन-मैडिसन विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने, पेविया विश्वविद्यालय और एली लिली के सहयोगियों के साथ मिलकर, एक नई रणनीति विकसित की है जो इस बंधन को तोड़ती है। उन्होंने एक मॉड्यूलर प्लेटफॉर्म बनाया जो उन्हें एक ही, सामान्य शुरुआती संरचना से विभिन्न प्रकार के सल्फर-आधारित और फ्लोरीन-युक्त रेडिकल उत्पन्न करने की अनुमति देता है। उनकी सफलता की कुंजी एक अणु है जो प्रोलाइन बैकबोन (proline backbone) पर निर्मित है, जो एक सरल, प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला अमीनो एसिड है। इस बैकबोन से विभिन्न रासायनिक समूहों को जोड़कर, टीम ने प्रिकर्सरों का एक परिवार बनाया जो सभी एक ही तरह से व्यवहार करते हैं जब उन्हें सक्रिय किया जाता है। चाहे लक्ष्य एक सल्फर-आधारित टुकड़े को मुक्त करना हो या एक फ्लोरीन-आधारित टुकड़े को, सक्रियण प्रक्रिया समान रहती है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि वे केवल जुड़े हुए समूह को बदलकर इन विभिन्न रेडिकल्स को मुक्त करने के बीच स्विच कर सकते थे, जबकि रिलीज करने की विधि स्थिर बनी रही। यह दृष्टिकोण, जिसे वे "रेडॉक्स-रिलीज़" (redox-release) कहते हैं, प्रभावी रूप से रेडिकल की पहचान को उसे उत्पन्न करने के तरीके से अलग करता है, जिससे विविध रासायनिक निर्माण खंडों के लिए एक सुव्यवस्थित मार्ग मिलता है।

इस प्रणाली का मूल आधार यह है कि प्रोलाइन-आधारित प्रिकर्सरों को कैसे डिज़ाइन किया गया है। शोधकर्ताओं ने उस प्रतिक्रियाशील समूह को, जिसे वे मुक्त करना चाहते थे—जैसे कि सल्फोनील फ्लोराइड या ट्राइफ्लोरोमिथाइल समूह—प्रोलाइन रिंग के नाइट्रोजन परमाणु से जोड़ा। अणु का वह हिस्सा जो वास्तव में प्रकाश या बिजली द्वारा सक्रिय किया जाता है, प्रोलाइन के कार्बोक्सिलिक एसिड सिरे पर स्थित होता है, जो मुक्त किए जाने वाले समूह से काफी दूर होता है। यह भौतिक अलगाव यह सुनिश्चित करता है कि मुक्त किए जाने वाले समूह के इलेक्ट्रॉनिक गुण सक्रियण चरण में हस्तक्षेप न करें। जब शोधकर्ता एक उत्प्रेरक की उपस्थिति में मिश्रण पर प्रकाश डालते हैं, तो प्रोलाइन बैकबोन एक विशिष्ट रासायनिक परिवर्तन से गुजरती है जो एक अस्थायी, अस्थिर मध्यवर्ती (intermediate) बनाती है। यह मध्यवर्ती फिर एक अनुमानित तरीके से टूट जाता है, वांछित रेडिकल को बाहर निकाल देता है और पीछे एक हानिरहित उप-उत्पाद (byproduct) छोड़ देता है। टीम ने विभिन्न सल्फर और फ्लोरीन समूहों वाले प्रिकर्सरों के पुस्तकालय के साथ इसका परीक्षण किया और पाया कि वे सभी लगभग एक ही ऊर्जा स्तरों पर सक्रिय होते थे, चाहे कोई भी विशिष्ट समूह जुड़ा हो। इस एकरूपता ने पुष्टि की कि प्रोलाइन स्कैफोल्ड (scaffold) ही प्रक्रिया को नियंत्रित कर रहा था, न कि जुड़ा हुआ समूह।

प्रणाली काम करती है, यह सिद्ध करने के लिए, टीम ने प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला पर इसे लागू किया जहाँ इन नए उत्पन्न रेडिकल्स को एल्कीन (alkenes) के रूप में ज्ञात सरल कार्बन श्रृंखलाओं में जोड़ा गया। प्रयोगों के एक सेट में, उन्होंने रेडिकल उत्पन्न करने और विभिन्न एल्कीन सबस्ट्रेट्स से उन्हें जोड़ने के लिए एक रिडक्टिव एक्टिवेशन विधि का उपयोग किया, जिसमें प्रिकर्सर में एक इलेक्ट्रॉन जोड़ा जाता है। उन्होंने एस्टर, नाइट्राइल और हैलाइड जैसे संवेदनशील कार्यात्मक समूहों वाले अणुओं सहित विभिन्न अणुओं में फ्लोरोसल्फोनील समूहों और एरिल सल्फोनील समूहों को सफलतापूर्वक जोड़ा। प्रयोगों के दूसरे सेट में, उन्होंने एसिड-आधारित प्रिकर्सरों से रेडिकल उत्पन्न करने के लिए एक ऑक्सीडेटिव एक्टिवेशन विधि का उपयोग किया, जिसमें एक इलेक्ट्रॉन को हटाना शामिल है। इस मार्ग ने उन्हें ट्राइफ्लोरोमिथाइल और डिफ्लोरोमिथाइल समूहों को मुक्त करने की अनुमति दी, जो कई आधुनिक फार्मास्यूटिकल्स और सामग्रियों के महत्वपूर्ण घटक हैं। एक ही अंतर्निहित स्कैफोल्ड का उपयोग करके इन दो सक्रियण मोड के बीच स्विच करने की क्षमता का अर्थ था कि वे अपने पूरे सेटअप को फिर से डिज़ाइन किए बिना रेडिकल्स के एक विस्तृत स्पेक्ट्रम तक पहुँच सकते थे।

इस प्लेटफॉर्म का व्यावहारिक मूल्य तब स्पष्ट हुआ जब शोधकर्ताओं ने इसे जटिल, वास्तविक दुनिया के अणुओं पर लागू किया। उन्होंने इंडोमेथासिन जैसे सूजन-रोधी दवा और सफ्रोल (safrole) जैसे प्राकृतिक उत्पाद जैसे मौजूदा दवाओं और प्राकृतिक उत्पादों को लिया और सफलतापूर्वक इन नए सल्फर और फ्लोरीन समूहों को उनसे जोड़ा। यह प्रक्रिया, जिसे 'लेट-स्टेज फंक्शनलाइजेशन' (late-stage functionalization) कहा जाता है, ड्रग डिस्कवरी में अत्यधिक प्रशंसित है क्योंकि यह वैज्ञानिकों को पूरी संरचना को फिर से बनाए बिना एक नए गुणों का परीक्षण करने के लिए एक पूर्ण अणु को तेज़ी से संशोधित करने की अनुमति देती है। टीम ने दिखाया कि उनका तरीका इन नाजुक अणुओं पर अन्य भागों को नुकसान पहुँचाए बिना काम करने के लिए पर्याप्त सौम्य था। इसके अलावा, उनके द्वारा बनाए गए उत्पाद केवल अंतिम बिंदु नहीं बल्कि आगे की रसायन विज्ञान के लिए बहुमुखी उपकरण थे। उनके द्वारा स्थापित किए गए फ्लोरोसल्फोनील समूहों को आसानी से अन्य उपयोगी हैंडल, जैसे कि सल्फोनामाइड्स या सल्फोन में परिवर्तित किया जा सकता है, जो मेडिसिनल केमिस्ट्री में सामान्य हैं। एक उल्लेखनीय उदाहरण में, उन्होंने एक विशिष्ट ड्रग इनहिबिटर के संश्लेषण को नौ चरणों से घटाकर चार चरणों में छोटा करने के लिए इस पद्धति का उपयोग किया, जिससे उनकी दक्षता में काफी सुधार हुआ।

यह समझने के लिए कि यह विखंडन (fragmentation) ठीक कैसे हुआ, टीम ने प्रयोगात्मक अवलोकनों को कंप्यूटर सिमुलेशन के साथ जोड़ा। उन्होंने रासायनिक ट्रैप्स (traps) का उपयोग करके प्रतिक्रिया को ट्रैक किया जिन्होंने मध्यवर्ती रेडिकल्स को पकड़ा, जिससे पुष्टि हुई कि प्रक्रिया उसी पथ का अनुसरण करती है जिसका उन्होंने अनुमान लगाया था। कंप्यूटर मॉडल ने दिखाया कि एक बार प्रोलाइन बैकबोन सक्रिय होने के बाद, रेडिकल को मुक्त करने के लिए बंधन का टूटना बहुत तेज़ी से और कम ऊर्जा बाधा (energy barrier) के साथ होता है। इस कम बाधा ने समझाया कि यह प्रक्रिया इतने विविध जुड़े हुए समूहों के लिए इतनी सुचारू रूप से क्यों काम करती है। सिमुलेशन ने यह भी खुलासा किया कि कुछ फ्लोरीन-युक्त समूहों के लिए, विखंडन में एक दो-चरणीय प्रक्रिया शामिल थी जहाँ पहले सल्फर डाइऑक्साइड का अणु बाहर निकलता है, और उसके बाद अंतिम फ्लोरीन रेडिकल का विमोचन होता है। इस विस्तृत यांत्रिक अंतर्दृष्टि (mechanistic insight) ने पुष्टि की कि प्रणाली मजबूत थी और विखंडन मार्ग वही था, चाहे कोई भी रेडिकल उत्पन्न किया जा रहा हो।

इस कार्य के निहितार्थ उन विशिष्ट प्रतिक्रियाओं से परे हैं जिन्हें प्रदर्शित किया गया है। एक ऐसी प्रणाली स्थापित करके जहाँ सक्रियण की विधि रेडिकल की पहचान से स्वतंत्र है, शोधकर्ताओं ने रासायनिक प्रतिक्रियाओं को डिजाइन करने के लिए एक नया ढांचा प्रदान किया है। यह दृष्टिकोण सुझाव देता है कि भविष्य में, रसायनविद एक ही, सार्वभौमिक प्लेटफॉर्म डिजाइन कर सकते हैं जो केवल जुड़े हुए समूह को बदलकर लगभग किसी भी वांछित रेडिकल को मुक्त करने में सक्षम हो, न कि प्रत्येक नए लक्ष्य के लिए एक नई सक्रियण रणनीति का आविष्कार करके। अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि रेडिकल रसायन विज्ञान में पहले से मानी जाने वाली सीमाएं वास्तव में प्रिकर्सरों के डिजाइन के कारण थीं, न कि रेडिकल्स की प्रकृति के कारण। इस नए "रेडॉक्स-रिलीज़" प्लेटफॉर्म के साथ, प्रतिक्रियाशील मध्यवर्तियों का उत्पादन एक प्रोग्रामेबल प्रक्रिया बन जाता है, जो जटिल अणुओं के अधिक कुशल संश्लेषण और नए पदार्थों एवं दवाओं की खोज को गति देने का द्वार खोलता है।