A Proline-Based 'Redox–Release' Platform for Programmed Access to Diverse Sulfur(VI) and Fluoroalkyl Radicals
本文介绍了一种模块化的基于脯氨酸的“氧化还原-释放”平台，该平台将自由基的本质与活化模式解耦，通过互补的氧化和还原路径，经由一个共享的 α-氨基自由基中间体，实现了对多种硫(VI)和氟烷基自由基的可编程获取。
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长期以来，化学家一直依赖于一种被称为自由基的活性片段工具箱来构建复杂的分子。这些片段就像是稳定原子或原子团的“单手版本”；因为它们缺少一个电子搭档，所以它们非常渴望抓住其他分子以形成新的键。这种渴望使得科学家能够构建出使用标准的、双电子化学无法实现的形状和连接。然而，一个持久的问题限制了科学家自由使用这些工具的能力。传统上，研究人员想要创造的特定类型的自由基与其被“唤醒”的方式是绑定的。如果科学家需要一种特定种类的自由基，他们必须使用一种特殊的先驱体分子以及一套特定的条件，例如特定的光源或特定的金属催化剂。如果他们需要另一种自由基，他们通常必须更换一套完全不同的先驱体和一套不同的规则。这种依赖性意味着，构建一个多样化的活性片段库需要大量且复杂的起始材料和方法，使得设计一个能够按需产生多种不同类型自由基的单一、统一系统变得十分困难。
威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队与帕维亚大学及礼来公司的同事合作，开发了一种打破这一束缚的新策略。他们创建了一个模块化平台，允许他们从同一个共同的起始结构中产生多种多样的含硫和含氟自由基。成功的关键在于一种基于脯氨酸骨架的分子，这是一种简单的天然存在的氨基酸。通过在这一骨架上连接不同的化学基团，该团队创造了一系列行为方式完全一致的先驱体。无论目标是释放含硫片段还是含氟片段，其激活过程都是完全相同的。研究人员展示了他们只需通过改变连接的基团，就能在释放这些不同自由基之间进行切换，同时保持释放方法保持不变。他们将这种方法称为“氧化还原释放”（redox-release），这种方法有效地将自由基的身份与生成它的方法解耦，为获得多样化的化学构建模块提供了一条精简的路径。
该系统的核心在于如何设计这些基于脯氨酸的先驱体。研究人员将他们想要释放的活性基团（例如磺酰氟或三氟甲基基团）连接到脯氨酸环的氮原子上。分子中实际被光或电激活的部分位于脯氨酸的羧酸端，远离被释放的基团。这种物理上的分离确保了被释放基团的电子特性不会干扰激活步骤。当研究人员在催化剂存在下照射混合物时，脯氨酸骨架会发生特定的化学变化，从而产生一个临时的、不稳定的中间体。随后，这个中间体会以一种可预测的方式裂解，弹出所需的自由基并留下无害的副产物。团队使用了一系列带有不同硫基和氟基的先驱体对该系统进行了测试，发现无论连接了哪种特定的基团，它们都在几乎相同的能量水平下被激活。这种一致性证实了，控制过程的是脯氨酸支架，而非所连接的基团。
为了证明该系统有效，团队将其应用于一系列反应中，即将这些新生成的自由基添加到被称为烯烃的简单碳链中。在其中一组实验中，他们使用还原激活法（涉及向先驱体中加入一个电子）来产生自由基，并将其添加到各种烯烃底物上。他们成功地将氟磺酰基和芳基磺酰基添加到包括含有酯、腈和卤化物等敏感官能团在内的广泛分子中。在另一组实验中，他们使用了氧化激活法（涉及移除一个电子）来从酸基先驱体中产生自由基。这一路径使他们能够释放在许多现代药物和材料中至关重要的三氟甲基和二氟甲基基团。利用相同的底层支架在两种激活模式之间切换的能力，意味着他们无需为每个新目标重新设计整个装置，即可获得广泛的反应中间体。
该平台的实用价值在研究人员将其应用于复杂、现实世界的分子时得到了体现。他们采用了现有的药物和天然产物，如抗炎药物吲哚美辛和天然产物沙芙โร尔（safrole），并成功地在其上连接了这些新的硫和氟基团。这一过程被称为“后期官能化”（late-stage functionalization），在药物研发中备受推崇，因为它允许科学家快速修改已完成的分子，以测试新特性，而无需从头开始重建整个结构。团队表明，该方法足够温和，可以在不破坏结构其他部分的情况下作用于这些脆弱分子。此外，他们创造的产物不仅是终点，更是多功能的化学工具。他们安装的氟磺酰基可以很容易地转化为其他有用的化学手柄，例如在药物化学中常见的磺酰胺或砜。在一个引人注目的例子中，他们使用这种方法将一种特定药物抑制剂的合成步骤从九步缩短到了四步，显著提高了工艺效率。
为了理解这种碎裂过程究竟是如何发生的，团队将实验观察与计算机模拟相结合。他们利用捕捉中间体自由基的化学捕获剂追踪了反应过程，证实了该过程遵循了他们预测的路径。计算机模型显示，一旦脯氨酸骨架被激活，断裂与释放自由基的化学键的过程会非常迅速且具有较低的能垒。这种低能垒解释了为什么该过程对于如此多样化的连接基团都能如此顺畅地运行。模拟还显示，对于某些含氟基团，释放过程涉及两步碎裂：首先弹出二氧化硫分子，随后释放最终的氟自由基。这种详细的机理见解证实了该系统是稳健的，且无论生成哪种特定的自由基，其碎裂路径都是一致的。
这项工作的意义超出了所展示的具体反应。通过建立一个激活方法独立于自由基身份的系统，研究人员为设计化学反应提供了一个新的框架。这种方法表明，在未来，化学家可以设计一个通用的平台，只需更换连接的基团，即可释放几乎任何所需的自由基，而无需为每个新目标发明新的激活策略。该研究强调，此前认为存在于自由基化学中的局限性实际上源于先驱体的设计，而非自由基本身的性质。通过这种全新的“氧化还原释放”平台，生成反应中间体变成了一个可编程的过程，为更高效地合成复杂分子以及加速新材料和新药的发现打开了大门。
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