A Proline-Based 'Redox–Release' Platform for Programmed Access to Diverse Sulfur(VI) and Fluoroalkyl Radicals

Chemiker verlassen sich seit langem auf einen Werkzeugkasten aus reaktiven Fragmenten, den Radikalen, um komplexe Moleküle aufzubauen. Diese Fragmente sind wie einhändige Versionen stabiler Atome oder Atomgruppen; da ihnen ein Partner-Elektron fehlt, sind sie bestrebt, sich an andere Moleküle zu binden, um neue Bindungen zu knüpfen. Dieses Bestreben ermöglicht es Wissenschaftlern, Formen und Verbindungen zu konstruieren, die mit der Standard-Zwei-Elektronen-Chemie unmöglich herzustellen wären. Jedoch hat ein hartnäckiges Problem die Freiheit der Wissenschaftler bei der Nutzung dieser Werkzeuge eingeschränkt. Traditionell ist der spezifische Typ des Radikals, das ein Forscher erzeugen möchte, an eine bestimmte Art der „Aktivierung“ gebunden. Wenn ein Wissenschaftler eine bestimmte Art von Radikal benötigt, muss er ein spezielles Vorläufermolekül und eine spezifische Reihe von Bedingungen verwenden, wie etwa eine bestimmte Lichtquelle oder einen spezifischen Metallkatalysator. Wenn er eine andere Art von Radikal benötigt, muss er oft auf ein völlig anderes Vorläufermolekül und ein anderes Regelwerk zurückgreifen. Diese Abhängigkeit bedeutet, dass der Aufbau einer Bibliothek vielfältiger reaktiver Bausteine eine riesige und komplizierte Sammlung von Ausgangsmaterialien und Methoden erfordert, was es schwierig macht, ein einziges, einheitliches System zu entwerfen, das viele verschiedene Arten von Radikalen auf Abruf produzieren kann.

Ein Team von Forschern der University of Wisconsin-Madison hat in Zusammenarbeit mit Kollegen der University of Pavia und Eli Lilly eine neue Strategie entwickelt, die diese Blockade aufhebt. Sie entwickelten eine modulare Plattform, die es ihnen ermöglicht, eine breite Palette von Schwefel-basierten und Fluor-haltigen Radikalen aus einer einzigen, gemeinsamen Ausgangsstruktur zu erzeugen. Der Schlüssel zu ihrem Erfolg ist ein Molekül, das auf einem Prolin-Rückgrat aufgebaut ist, einem einfachen, natürlich vorkommenden Aminosäure-Gerüst. Durch das Anfügen verschiedener chemischer Gruppen an dieses Rückgrat schuf das Team eine Familie von Vorläufern, die alle auf die gleiche Weise reagieren, wenn sie ausgelöst werden. Ob das Ziel darin besteht, ein Schwefel-basiertes Fragment oder ein Fluor-basiertes Fragment freizusetzen, der Aktivierungsprozess bleibt identisch. Die Forscher zeigten, dass sie zwischen der Freisetzung dieser unterschiedlichen Radikale wechseln konnten, indem sie lediglich die angefügte Gruppe änderten, während die Methode der Freisetzung konstant blieb. Dieser Ansatz, den sie als „Redox-Release“ (Redox-Freisetzung) bezeichnen, entkoppelt effektiv die Identität des Radikals von der Methode, die zu seiner Erzeugung verwendet wird, und bietet einen gestrafften Weg zu vielfältigen chemischen Bausteinen.

Der Kern dieses Systems liegt in der Gestaltung der Prolin-basierten Vorläufer. Die Forscher hängten die gewünschte reaktive Gruppe, die freigesetzt werden sollte – wie etwa eine Sulfonylfluorid- oder eine Trifluormethylgruppe – an das Stickstoffatom des Prolinrings. Der Teil des Moleküls, der tatsächlich durch Licht oder Elektrizität aktiviert wird, befindet sich am Carbonsäure-Ende des Prolins, weit entfernt von der freizusetzenden Gruppe. Diese räumliche Trennung stellt sicher, dass die elektronischen Eigenschaften der freizusetzenden Gruppe die Aktivierungsschritte nicht stören. Wenn die Forscher Licht auf die Mischung in Gegenwart eines Katalysators strahlen lassen, durchläuft das Prolin-Rückgrat eine spezifische chemische Veränderung, die ein temporäres, instabiles Zwischenprodukt erzeugt. Dieses Zwischenprodukt zerfällt dann auf eine vorhersehbare Weise und stößt das gewünschte Radikal aus, wobei ein harmloses Nebenprodukt zurückbleibt. Das Team testete dies mit einer Bibliothek von Vorläufern, die verschiedene Schwefel- und Fluor-Gruppen trugen, und stellte fest, dass sie alle bei nahezu identischen Energieniveaus aktiviert wurden, unabhängig von der spezifischen Gruppe, die angehängt war. Diese Einheitlichkeit bestätigte, dass das Prolin-Gerüst und nicht die angehängte Gruppe den Prozess steuerte.

Um zu beweisen, dass das System funktionierte, wandte das Team es auf eine Reihe von Reaktionen an, bei denen diese neu erzeugten Radikale zu einfachen Kohlenstoffketten, den sogenannten Alkenen, hinzugefügt wurden. In einem Satz von Experimenten verwendeten sie eine reduktive Aktivierungsmethode, bei der ein Elektron dem Vorläufer hinzugefügt wird, um Radikale zu erzeugen und sie an verschiedene Alken-Substrate zu binden. Sie fügten Fluorosulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen erfolgreich einer Vielzahl von Molekülen hinzu, einschließlich solcher, die empfindliche funktionelle Gruppen wie Ester, Nitrile und Halide enthalten. In einem anderen Satz von Experimenten verwendeten sie eine oxidative Aktivierungsmethode, bei der ein Elektron entzogen wird, um Radikale aus säurebasierten Vorläufern zu erzeugen. Dieser Pfad ermöglichte es ihnen, Trifluormethyl- und Difluormethylgruppen freizusetzen, die entscheidende Bestandteile in vielen modernen Pharmazeutika und Materialien sind. Die Fähigkeit, zwischen diesen beiden Aktivierungsmodi unter Verwendung desselben zugrunde liegenden Gerüsts zu wechseln, bedeutete, dass sie Zugang zu einem breiten Spektrum reaktiver Zwischenprodukte erhielten, ohne ihr gesamtes Setup für jedes neue Ziel neu entwerfen zu müssen.

Der praktische Wert dieser Plattform wurde deutlich, als die Forscher sie auf komplexe, realweltliche Moleküle anwandten. Sie nahmen bestehende Medikamente und Naturstoffe, wie das entzündungshemmende Medikament Indomethacin und den Naturstoff Safrol, und fügten diesen erfolgreich die neuen Schwefel- und Fluor-Gruppen an. Dieser Prozess, bekannt als „Late-Stage Functionalization“ (Funktionalisierung in der Spätphase), ist in der Arzneimittelentwicklung hoch geschätzt, da er es Wissenschaftlern ermöglicht, ein fertiges Molekül schnell zu modifizieren, um neue Eigenschaften zu testen, ohne die gesamte Struktur von Grund auf neu aufbauen zu müssen. Das Team zeigte, dass ihre Methode sanft genug war, um an diesen empfindlichen Molekülen zu arbeiten, ohne andere Teile der Struktur zu beschädigen. Darüber hinaus waren die von ihnen erzeugten Produkte nicht bloß Endpunkte, sondern vielseitige Werkzeuge für die weitere Chemie. Die installierten Fluorosulfonylgruppen konnten leicht in andere nützliche chemische „Griffe“, wie Sulfonamide oder Sulfone, umgewandelt werden, die in der medizinischen Chemie üblich sind. In einem bemerkenswerten Beispiel nutzten sie diese Methode, um die Synthese eines spezifischen Wirkstoffinhibitors von neun Schritten auf vier Schritte zu verkürzen, was die Effizienz des Prozesses erheblich verbesserte.

Um genau zu verstehen, wie diese Fragmentierung erfolgte, kombinierten die Forscher experimentelle Beobachtungen mit Computersimulationen. Sie verfolgten die Reaktion mithilfe chemischer Fallen, die die intermediären Radikale auffingen, und bestätigten damit, dass der Prozess dem von ihnen vorhergesagten Pfad folgte. Die Computermodelle zeigten, dass nach der Aktivierung des Prolin-Rückgrats der Bruch der Bindung zur Freisetzung des Radikals sehr schnell und mit einer niedrigen Energiebarriere erfolgte. Diese niedrige Barriere erklärte, warum der Prozess für eine so vielfältige Auswahl an angehängten Gruppen so reibungslos funktionierte. Die Simulationen zeigten auch, dass bei bestimmten fluorhaltigen Gruppen die Freisetzung über eine zweistufige Fragmentierung verlief, bei der zuerst ein Schwefeldioxid-Molekül ausgestoßen wurde, gefolgt von der Freisetzung des endgültigen Fluor-Radikals. Dieser detaillierte mechanistische Einblick bestätigte, dass das System robust war und dass der Fragmentierungspfad unabhängig davon war, welches spezifische Radikal erzeugt wurde.

Die Auswirkungen dieser Arbeit reichen über die hier demonstrierten spezifischen Reaktionen hinaus. Durch die Etablierung eines Systems, in dem die Methode der Aktivierung unabhängig von der Identität des Radikals ist, haben die Forscher einen neuen Rahmen für das Design chemischer Reaktionen geschaffen. Dieser Ansatz legt nahe, dass Chemiker in Zukunft eine einzige, universelle Plattform entwerfen könnten, die in der Lage ist, fast jedes gewünschte Radikal freizusetzen, indem man lediglich die angehängte Gruppe austauscht, anstatt für jedes neue Ziel eine neue Aktivierungsstrategie erfinden zu müssen. Die Studie verdeutlicht, dass die Einschränkungen, die zuvor als inhärent in der Radikalchemie galten, tatsächlich auf das Design der Vorläufer zurückzuführen waren und nicht auf die Natur der Radikale selbst. Mit dieser neuen „Redox-Release“-Plattform wird die Erzeugung reaktiver Zwischenprodukte zu einem programmierbaren Prozess, der die Tür zu einer effizienteren Synthese komplexer Moleküle und zur Beschleunigung der Entdeckung neuer Materialien und Medikamente öffnet.