CYLD-associated K63-linked ubiquitin dysregulation contributes to synaptic and autism-related behavioral abnormalities after maternal thyroid hormone deficiency

विकसित होता मस्तिष्क एक निर्माण स्थल की तरह है जो वास्तव में कभी बंद नहीं होता, लेकिन इसके कुछ ऐसे महत्वपूर्ण कालखंड होते हैं जहाँ नींव का सटीक रूप से डाला जाना अनिवार्य होता है। इस स्थल पर सबसे महत्वपूर्ण फोरमैन में से एक थायराइड हार्मोन नामक एक हार्मोन है। इससे पहले कि एक बच्चे की अपनी थायराइड ग्रंथि कार्य करना शुरू करे, पूरा मस्तिष्क न्यूरॉन्स के विकास, कोशिकाओं के उनके उचित पड़ोसों में प्रवास और उनके बीच संबंध बनाने के मार्गदर्शन के लिए माँ की आपूर्ति पर निर्भर करता है। जब यह आपूर्ति कम होती है, तो ब्लूप्रिंट गड़बड़ा जाता है। यह न्यूरोडेवलपमेंटल (तंत्रिका संबंधी विकास) संबंधी मुद्दों के लिए एक ज्ञात जोखिम कारक है, जिसमें वे स्थितियाँ शामिल हैं जो यह प्रभावित करती हैं कि एक व्यक्ति दुनिया के साथ कैसे बातचीत करता है और जानकारी को कैसे संसाधित करता है। दशकों से, वैज्ञानिक जानते रहे हैं कि गर्भावस्था के दौरान थायराइड हार्मोन की कमी मस्तिष्क में स्थायी परिवर्तन लाती है, लेकिन वह विशिष्ट आणविक मशीनरी जिसने इन परिवर्तनों को स्थायी रूप से स्थापित किया, एक रहस्य बनी रही। यह स्पष्ट नहीं था कि हार्मोन की अस्थायी कमी कैसे हार्मोन के स्तर को ठीक किए जाने के लंबे समय बाद भी मस्तिष्क की वायरिंग में स्थायी संरचनात्मक समस्याओं का कारण बन सकती है।

चीन मेडिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक विशिष्ट घटनाओं की श्रृंखला का पता लगाया है जो माँ की थायराइड हार्मोन की कमी को इन स्थायी मस्तिष्क परिवर्तनों से जोड़ती है। उन्होंने मस्तिष्क कोशिकाओं के भीतर एक सूक्ष्म, अदृश्य प्रक्रिया पर ध्यान केंद्रित किया जिसे 'यूबिक्विटिनेशन' (ubiquitination) कहा जाता है। कल्पना कीजिए कि मस्तिष्क एक हलचल भरा शहर है जहाँ प्रोटीन इमारतें और मशीनें हैं। शहर को सुचारू रूप से चलाने के लिए, मस्तिष्क को लगातार नई संरचनाओं का निर्माण करने और पुरानी या टूटी हुई संरचनाओं को हटाने की आवश्यकता होती है। आणविक टैग की एक प्रणाली, जिसे 'यूबिक्विटिन चेन' (ubiquitin chains) कहा जाता है, एक डाक सेवा की तरह कार्य करती है जो प्रोटीन को वितरण, मरम्मत या विध्वंस के लिए चिह्नित करती है। इन टैगों के विभिन्न प्रकार हैं; कुछ प्रोटीन को कचरे के लिए चिह्नित करते हैं, जबकि अन्य, विशेष रूप से जो K63 पैटर्न में जुड़े होते हैं, एक निर्माण प्रबंधक के क्लिपबोर्ड की तरह कार्य करते हैं, जो प्रोटीन को नष्ट किए बिना उनके संयोजन और गति को व्यवस्थित करते हैं। शोधकर्ताओं को संदेह था कि जब थायराइड हार्मोन की कमी होती है, तो यह निर्माण प्रबंधन प्रणाली अनियंत्रित हो जाती है, जिससे गलत स्थान पर रखे गए प्रोटीनों का जमाव होता है और सीखने एवं सामाजिक व्यवहार के लिए आवश्यक कनेक्शन बनाने में विफलता होती है।

इसका परीक्षण करने के लिए, वैज्ञानिकों ने चूहों का उपयोग करके एक मॉडल बनाया। उन्होंने गर्भवती मादा चूहों की थायराइड ग्रंथियों को शल्य चिकित्सा द्वारा हटा दिया और उन्हें थायराइड हार्मोन का एक बहुत ही छोटा, नियंत्रित डोज़ दिया। इसने यह सुनिश्चित किया कि माँ गर्भावस्था और स्तनपान की अवधि के दौरान हल्के स्तर की कमी की स्थिति में रहे, जो मानव स्थिति की नकल करता है। इसके बाद उन्होंने तब तक प्रतीक्षा की जब तक कि नर संतान किशोरावस्था तक नहीं पहुँच गई, जो मानव किशोरों के लगभग समकक्ष आयु है, यह देखने के लिए कि हार्मोन की शुरुआती कमी ने उन पर कैसे प्रभाव डाला। परिणाम चौंकाने वाले थे। हार्मोन की कमी वाली माताओं से पैदा हुए युवा चूहे सामाजिक मेलजोल के लिए संघर्ष कर रहे थे, वे नए चूहों से मिलने में बहुत कम रुचि दिखा रहे थे। वे खुद को बार-बार संवारने (grooming) के दोहराव वाले चक्रों में अधिक समय बिताते थे, जो चिंता और रूढ़िबद्ध व्यवहार का संकेत है, और उन्हें उन भूलभुलैया (mazes) को पार करने में कठिनाई हुई जिसमें उन्हें यह याद रखने की आवश्यकता थी कि वे कहाँ थे। ये व्यवहार ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर और मनुष्यों में अन्य न्यूरोडेवलपमेंटल स्थितियों में देखे जाने वाले मुख्य लक्षणों को दर्शाते थे।

जब शोधकर्ताओं ने इन किशोर चूहों के मस्तिष्क के भीतर देखा, तो उन्हें इस संघर्ष के भौतिक साक्ष्य मिले। हिप्पोकैम्पस में, जो स्मृति और सीखने के लिए मस्तिष्क का एक आवश्यक क्षेत्र है, न्यूरॉन्स अव्यवस्थित और क्षतिग्रस्त थे। अधिक महत्वपूर्ण बात यह थी कि उन्हें एक विशिष्ट आणविक असंतुलन मिला। चूहों में CYLD नामक प्रोटीन का स्तर काफी कम था। CYLD एक विशेष उपकरण के रूप में कार्य करता है जो K63 यूबिक्विटिन टैग को तब हटा देता है जब उनकी अब आवश्यकता नहीं होती, जिससे निर्माण स्थल व्यवस्थित रहता है। क्योंकि CYLD गायब था, इसलिए K63 टैग उच्च-आणविक-भार वाली श्रृंखलाओं में जमा हो गए, जिससे एक आणविक ट्रैफिक जाम बन गया। यह संचय महत्वपूर्ण सिनैप्टिक प्रोटीनों की कमी से सीधे तौर पर जुड़ा हुआ था—वे सामग्री जिनकी न्यूरॉन्स के बीच संबंध बनाने और बनाए रखने के लिए आवश्यकता होती है। चूहों के मस्तिष्क में PSD95, सिनैप्सिन I (Synapsin I), और GluA1 जैसे प्रमुख घटक गायब थे, जो संकेतों को प्रसारित करने और स्मृतियाँ बनाने के लिए आवश्यक हैं। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि BDNF द्वारा संचालित सिग्नलिंग मार्ग, जो एक विकास कारक है जो न्यूरॉन्स को जीवित रहने और जुड़ने में मदद करता है, गंभीर रूप से मंद हो गया था।

अध्ययन का सबसे सम्मोहक हिस्सा तब आया जब शोधकर्ताओं ने चूहों के जन्म के बाद समस्या को ठीक करने का प्रयास किया। उन्होंने किशोर चूहों के हिप्पोकैम्पस में सीधे CYLD जीन की अतिरिक्त प्रतियां पहुँचाने के लिए एक हानिरहित वायरस का उपयोग किया, जो प्रभावी रूप से मस्तिष्क को यूबिक्विटिन टैग को साफ करने के लिए आवश्यक लापता उपकरण प्रदान करता है। यह हस्तक्षेप सफल रहा। अतिरिक्त K63 टैग गायब हो गए, और लापता सिनैप्टिक प्रोटीनों का स्तर बढ़ने लगा। व्यवहार संबंधी परिवर्तन भी उतने ही नाटकीय थे। जिन चूहों को CYLD उपचार मिला, वे फिर से सामाजिक रूप से बातचीत करने लगे, उनमें दोहराव वाला संवारना (grooming) कम हो गया, और वे भूलभुलैया को बहुत अधिक सफलता के साथ पार करने में सक्षम थे। वे पूर्णतः सामान्य नहीं हुए, लेकिन उन्होंने अपनी खोई हुई क्षमताओं का एक महत्वपूर्ण हिस्सा वापस पा लिया।

यह अध्ययन बताता है कि गर्भावस्था के दौरान थायराइड हार्मोन की कमी से होने वाला नुकसान केवल एक स्थिर चोट नहीं है, बल्कि प्रोटीन प्रबंधन की विफलता से प्रेरित एक गतिशील प्रक्रिया है। थायराइड हार्मोन की अनुपस्थिति से CYLD में गिरावट आती है, जिससे K63 यूबिक्विटिन श्रृंखलाओं का जमाव होता है। यह जमाव न्यूरॉन्स के बीच स्वस्थ संचार के लिए आवश्यक सिनैप्टिक प्रोटीनों को जोड़ने से रोकता है। तथ्य यह है कि किशोरावस्था में CYLD को बहाल करने से इन प्रभावों में से कई को उलटा जा सकता है, यह दर्शाता है कि मस्तिष्क में प्रारंभिक आघात के बाद भी एक प्रकार की प्लास्टिसिटी (लचीलापन) बनी रहती है। हालांकि शोधकर्ता नोट करते हैं कि उनका कार्य नर चूहों पर किया गया था और हिप्पोकैम्पस पर केंद्रित था, फिर भी ये निष्कर्ष ऑटिज्म से संबंधित व्यवहारों को समझने के लिए एक स्पष्ट, परीक्षण योग्य मार्ग प्रदान करते हैं। यह चर्चा को "मस्तिष्क क्षति" के एक अस्पष्ट विचार से हटाकर एक विशिष्ट आणविक तंत्र की ओर ले जाता है जिसे भविष्य में हस्तक्षेप के लिए लक्षित किया जा सकता है, जो यह सुझाव देता है कि वायरिंग को ठीक करने की कुंजी उन टैगों के प्रबंधन में निहित हो सकती है जो मस्तिष्क के प्रोटीनों को बताते हैं कि उन्हें कहाँ जाना है।