CYLD-associated K63-linked ubiquitin dysregulation contributes to synaptic and autism-related behavioral abnormalities after maternal thyroid hormone deficiency

발달 중인 뇌는 결코 완전히 폐쇄되지 않는 건설 현장과 같지만, 기초를 완벽하게 부어야 하는 몇몇 결정적인 시기가 있습니다. 이 현장의 가장 중요한 현장 소장 중 하나는 갑상선 호르몬이라고 불리는 호르몬입니다. 아기 자신의 갑상선이 기능을 시작하기 전에는, 뇌 전체가 뉴런의 성장, 세포가 적절한 동네로 이동하는 과정, 그리고 그들 사이의 연결을 형성하도록 안내하기 위해 어머니의 공급량에 의존합니다. 이 공급이 부족해지면 설계도가 뒤섞이게 됩니다. 이는 인간이 세상과 상호작용하고 정보를 처리하는 방식에 영향을 미치는 질환들을 포함하여 신경 발달 문제의 알려진 위험 요인입니다. 수십 년 동안 과학자들은 임신 중 갑상선 호르몬의 결핍이 뇌에 지속적인 변화를 초래한다는 사실을 알고 있었지만, 이러한 변화를 고착시키는 구체적인 분자 기제는 미스터리로 남아 있었습니다. 호르몬의 일시적인 부족이 어떻게 호르몬 수치가 교정된 후에도 오랫동안 뇌의 배선에 영구적인 구조적 문제를 일으킬 수 있는지는 불분명했습니다.

중국 의과대학교의 연구팀은 이제 어머니의 갑상선 호르몬 결핍과 이러한 지속적인 뇌 변화를 연결하는 구체적인 사건의 사슬을 추적해 냈습니다. 그들은 뇌세로 내부에서 일어나는 유비퀴틴화라고 불리는 아주 작고 보이지 않는 과정에 주목했습니다. 뇌를 단백질이 건물이고 기계인 북적이는 도시라고 상상해 보십시오. 도시를 계속 운영하기 위해 뇌는 끊임없이 새로운 구조물을 짓고 오래되거나 고장 난 것들을 철거해야 합니다. 유비퀴틴 사슬이라고 알려진 분자 태그 시스템은 단백질을 배송, 수리 또는 철거 대상으로 표시하는 우편 서비스 역할을 합니다. 이러한 태그에는 여러 종류가 있습니다. 어떤 것들은 단백질을 쓰레기로 표시하지만, 특히 K63 패턴으로 연결된 것들은 단백질을 파괴하지 않으면서 어떻게 조립하고 이동시킬지를 조직하는 건설 관리자의 클립보드와 같은 역할을 합니다. 연구진은 갑상선 호르몬이 부족할 때 이 건설 관리 시스템이 통제 불능 상태가 되어, 잘못 배치된 단백질이 쌓이고 학습과 사회적 행동에 필요한 연결을 구축하는 데 실패하게 된다고 의심했습니다.

이를 테스트하기 위해 과학자들은 쥐를 이용한 모델을 만들었습니다. 그들은 임신한 암컷 쥐의 갑상선 선을 외과적으로 제거한 후, 매우 적고 통제된 양의 갑상선 호르몬 대체제를 투여했습니다. 이는 어머니가 임신 기간과 초기 수유기 동안 경미한 결핍 상태를 유지하도록 하여, 충분하지 않은 갑상선 호르몬을 가진 인간의 조건을 모방했습니다. 그런 다음 그들은 수컷 새끼들이 청소년기(인간의 십 대와 대략 비슷한 연령)에 도달할 때까지 기다려, 초기 호르몬 부족이 그들에게 어떤 영향을 미쳤는지 확인했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 호르몬이 결핍된 어머니에게서 태어난 어린 쥐들은 사회적 상호작용에 어려움을 겪었으며, 새로운 쥐를 만나는 데 거의 관심을 보이지 않았습니다. 그들은 반복적인 루프 형태로 스스로를 그루밍하는 데 더 많은 시간을 보냈는데, 이는 불안과 정형 행동의 징후입니다. 또한 그들은 자신이 어디에 있었는지 기억해야 하는 미로를 통과하는 데 어려움을 겪었습니다. 이러한 행동은 자폐 스펙트럼 장애 및 기타 신경 발달 질환에서 나타나는 핵심 증상들을 반영했습니다.

연구진이 청소년기 쥐의 뇌 내부를 들여다보았을 때, 그들은 이 투쟁의 물리적 증거를 발견했습니다. 기억과 학습에 필수적인 영역인 해마에서 뉴런들은 무질서하고 손상되어 있었습니다. 더 중요한 것은, 그들은 구체적인 분자 불균형을 발견했다는 점입니다. 쥐들은 CYLD라고 불리는 단백질 수치가 현저히 낮았습니다. CYLD는 더 이상 필요하지 않을 때 K63 유비퀴틴 태그를 제거하여 건설 현장을 깔끔하게 유지하는 특수 도구 역할을 합니다. CYLD가 부족했기 때문에 K63 태그가 고분자량 사슬로 쌓였고, 이는 분자 교통 체증을 유발했습니다. 이 축적은 결정적인 시냅스 단백질의 부족과 직접적으로 연결되어 있었는데, 이들은 바로 뉴런 사이의 연결을 구축하고 유지하는 데 필요한 재료들입니다. 쥐들의 뇌에는 신호를 전달하고 기억을 형성하는 데 필수적인 PSD95, Synapsin I, GluA1과 같은 핵심 구성 요소들이 부족했습니다. 연구진은 또한 뉴런이 생존하고 연결되도록 돕는 성장 인자인 BDNF에 의해 구동되는 신호 전달 경로가 심하게 약화되었음을 발견했습니다.

연구의 가장 설득력 있는 부분은 연구진이 쥐가 이미 태어난 후에 문제를 해결하려고 시도했을 때 나타났습니다. 그들은 무해한 바이러스를 사용하여 해마에 CYLD 유전자의 복사본을 직접 전달함으로써, 뇌에 부족한 도구를 효과적으로 제공했습니다. 이 개입은 효과가 있었습니다. 과잉된 K6키 태그가 사라졌고, 부족했던 시냅스 단백질 수치가 상승하기 시작했습니다. 행동 변화 또한 극적 이었습니다. CYLD 처치를 받은 쥐들은 다시 사회적으로 상호작용하기 시작했고, 반복적인 그루밍을 덜 보였으며, 미로를 훨씬 더 성공적으로 통과할 수 있었습니다. 그들이 완벽해진 것은 아니었지만, 잃어버렸던 능력의 상당 부분을 회복했습니다.

이 연구는 임신 중 갑상선 호르몬 결핍으로 인한 손상이 단순히 정적인 부상이 아니라, 단백질 관리 실패에 의해 주도되는 역동적인 과정임을 시사합니다. 갑상선 호르몬의 부재는 CYLD의 감소를 초래하고, 이는 K63 유비퀴틴 사슬의 축적으로 이어집니다. 이 축적은 뇌가 뉴런 간의 건강한 통신에 필요한 시냅스 단백질을 조립하는 것을 방해합니다. 청소년기에 CYLD를 복원하는 것이 이러한 효과 중 많은 부분을 되돌릴 수 있다는 사실은, 뇌가 초기 충격 이후에도 일정 수준의 가소성을 유지하고 있음을 나타냅니다. 연구진은 자신들의 작업이 수컷 쥐를 대상으로 했고 해마에 집중되었다는 점을 언급했지만, 이 발견은 초기 내분비 교란이 어떻게 자폐 관련 행동으로 이어질 수 있는지에 대한 명확하고 테스트 가능한 경로를 제시합니다. 이는 논의를 막연한 "뇌 손상"이라는 개념에서 벗어나, 언젠가 개입의 표적이 될 수 있는 구체적인 분자 기제로 옮겨 놓으며, 배선의 문제를 해결하는 열쇠가 뇌의 단백질이 어디로 가야 할지를 알려주는 태그를 관리하는 데 있을 수 있음을 시사합니다.