CYLD-associated K63-linked ubiquitin dysregulation contributes to synaptic and autism-related behavioral abnormalities after maternal thyroid hormone deficiency

De ontwikkelende hersenen zijn een bouwplaats die nooit echt sluit, maar het heeft een paar kritieke vensters waarin het fundament perfect gegoten moet worden. Een van de belangrijkste voormannen op deze bouwplaats is een hormoon genaamd schildklierhormoon. Voordat de eigen schildklier van een baby begint te functioneren, vertrouwt de hele hersenontwikkeling op de aanvoer vanuit de moeder om de groei van neuronen, de migratie van cellen naar hun juiste buurten en de vorming van verbindingen tussen hen te begeleiden. Wanneer deze aanvoer tekortschiet, raakt het blauwdruk verstoord. Dit is een bekende risicofactor voor neurodevelopmentale problemen, waaronder aandoeningen die invloed hebben op hoe een persoon met de wereld omgaat en informatie verwerkt. Decennialang wisten wetenschappers dat een tekort aan schildklierhormoon tijdens de zwangerschap leidt tot blijvende veranderingen in de hersenen, maar de specifieke moleculaire machinerie die deze veranderingen vastlegt, bleef een mysterie. Het was onduidelijk hoe een tijdelijk tekort aan een hormoon permanente structurele problemen in de bedrading van de hersenen kon veroorzaken, lang nadat de hormoonspiegels waren gecorrigeerd.

Een team van onderzoekers aan de China Medical University heeft nu een specifieke keten van gebeurtenissen in kaart gebracht die de schildklierhormoontekort bij een moeder verbindt met deze blijvende veranderingen in de hersenen. Ze richtten zich op een minuscuul, onzichtbaar proces binnen hersencellen dat ubiquitinatie wordt genoemd. Stel je de hersenen voor als een bruisende stad waar eiwitten de gebouwen en machines zijn. Om de stad draaiende te houden, moet de hersenen voortdurend nieuwe structuren bouwen en oude of kapotte structuren afbreken. Een systeem van moleculaire labels, bekend als ubiquitineketens, werkt als een postdienst die eiwitten markeert voor levering, reparatie of sloop. Er zijn verschillende soorten van deze labels; sommige markeren een eiwit voor de vuilnisbak, terwijl andere, specifiek degenen die in een K63-patroon zijn gekoppeld, meer fungeren als het klembord van een bouwmanager, die organiseert hoe eiwitten zich assembleren en bewegen zonder ze te vernietigen. De onderzoekers vermoedden dat wanneer het schildklierhormoon ontbreekt, dit bouwmanagement systeem ontregeld raakt, wat leidt tot een ophoping van verkeerd geplaatste eiwitten en een falen in het bouwen van de noodzakelijke verbindingen voor leren en sociaal gedrag.

Om dit te testen, creëerden de wetenschappers een model met ratten. Ze verwijderden chirurgisch de schildklieren van zwangere vrouwelijke ratten en gaven hen een zeer kleine, gecontroleerde dosis schildklierhormoonvervanging. Dit zorgde ervoor dat de moeders in een staat van milde deficiëntie bleven gedurende de zwangerschap en de vroege periode van borstvoeding, wat de menselijke conditie van onvoldoende schildklierhormoon nabootst. Ze wachtten vervolgens tot de mannelijke nakomelingen de adolescentie bereikten, een leeftijd die ongeveer gelijk staat aan de menselijke tienerjaren, om te zien hoe het vroege hormoontekort hen had beïnvloed. De resultaten waren opvallend. De jonge ratten van de hormoonarme moeders hadden moeite met sociale interacties en toonden weinig interesse in het ontmoeten van nieuwe ratten. Ze besteedden meer tijd aan het herhaaldelijk verzorgen van zichzelf in repetitieve lussen, een teken van angst en stereotiep gedrag, en ze hadden moeite met het navigeren door doolhoven die vereisten dat ze zich herinnerden waar ze waren geweest. Deze gedragingen weerspiegelden de kernsymptomen die worden gezien bij autismespectrumstoornissen en andere neurodevelopmentale condities bij mensen.

Toen de onderzoekers in de hersenen van deze adolescente ratten keken, vonden ze het fysieke bewijs van deze strijd. In de hippocampus, een regio van de hersenen die essentieel is voor geheugen en leren, waren de neuronen gedisorganiseerd en beschadigd. Belangrijker nog, ze vonden een specifieke moleculaire onbalans. De ratten hadden significant lagere niveaus van een eiwit genaamd CYLD. CYLD fungeert als een gespecialiseerd instrument dat de K63-ubiquitine-labels verwijdert wanneer ze niet langer nodig zijn, om de bouwplaats netjes te houden. Omdat CYLD ontbrak, hoopten de K63-labels zich op in hoogmoleculaire ketens, wat een moleculaire verkeersopstopping creëerde. Deze accumulatie was direct gelinkt aan een tekort aan cruciale synaptische eiwitten—de zeer materialen die nodig zijn om de verbindingen tussen neuronen te bouwen en te onderhouden. De ratten misten belangrijke componenten zoals PSD95, Synapsin I en GluA1, die essentieel zijn voor het overbrengen van signalen en het vormen van herinneringen. De onderzoekers vonden ook dat het signaalpad dat wordt aangedreven door BDNF, een groeifactor die helpt neuronen te overleven en te verbinden, ernstig werd gedempt, wat het vermogen van de hersenen om te herstellen en te rijpen verder vertraagde.

Het meest overtuigende deel van de studie kwam toen de onderzoekers probeerden het probleem op te lossen nadat de ratten al geboren waren. Ze gebruikten een onschadelijk virus om extra kopieën van het CYLD-gen direct in de hippocampus van de adolescente ratten te leveren, wat effectief de hersenen de ontbrekende tool gaf die nodig is om de ubiquitine-labels op te ruimen. Deze interventie werkte. De overtollige K63-labels verdwenen en de niveaus van de ontbrekende synaptische eiwitten begonnen te stijgen. De gedragsveranderingen waren even dramatisch. De ratten die de CYLD-behandeling ontvingen, begonnen weer sociaal te interageren, vertoonden minder repetitief verzorgen en konden het doolhof met veel meer succes navigeren. Ze werden niet perfect, maar ze herstelden een aanzienlijk deel van de vaardigheden die ze verloren hadden.

Deze studie suggereert dat de schade veroorzaakt door een tekort aan schildklierhormoon tijdens de zwangerschap niet alleen een statische letsel is, maar een dynamisch proces dat wordt gedreven door een falen in het eiwitbeheer. De afwezigheid van schildklierhormoon leidt tot een daling van CYLD, wat een ophoping van K63-ubiquitineketens veroorzaakt. Deze ophoping voorkomt dat de hersenen de synaptische eiwitten assembleren die nodig zijn voor gezonde communicatie tussen neuronen. Het feit dat het herstellen van CYLD in de adolescentie veel van deze effecten kon omkeren, geeft aan dat de hersenen zelfs na de initiële insult een mate van plasticiteit behouden. Hoewel de onderzoekers opmerken dat hun werk bij mannelijke ratten was uitgevoerd en zich richtte op de hippocampus, bieden de bevindingen een duidelijk, testbaar pad voor het begrijpen van hoe vroege endocriene verstoringen kunnen leiden tot autismegerelateerde gedragingen. Het verplaatst het gesprek van een vaag idee van "hersenbeschadiging" naar een specifiek moleculair mechanisme dat ooit doelwit kan zijn voor interventie, wat suggereert dat de sleutel tot het repareren van de bedrading wellicht ligt in het beheren van de labels die de eiwitten van de hersenen vertellen waar ze heen moeten gaan.