Single-cell mapping of the endocannabinoid system in breast cancer reveals distributed expression and ECS-NK correlations that track immune composition
यह अध्ययन सिंगल-सेल मैपिंगिंग का उपयोग करके यह प्रदर्शित करता है कि स्तन कैंसर में एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम की अभिव्यक्ति NK-कोशिकाओं तक सीमित होने के बजाय विविध सेल वंशों (सेल लीनेज) में वितरित है, जिससे यह स्पष्ट होता है कि ECS और NK कोशिकाओं के बीच पूर्व में देखे गए बल्क सहसंबंध समग्र प्रतिरक्षा संरचना के आर्टिफैक्ट्स हैं न कि स्वतंत्र सिग्नलिंग संबंध।
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मानव शरीर के भीतर, एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम (endocannabinoid system) के रूप में जाना जाने वाला एक जटिल रासायनिक नेटवर्क एक सार्वभौमिक संकेतन तंत्र के रूप में कार्य करता है। हालांकि इसे अक्सर कैनबिस (cannabis) के प्रभावों से जोड़ा जाता है, यह प्रणाली वास्तव में मानव जीव विज्ञान का एक स्वाभाविक हिस्सा है, जो रिसेप्टर्स, सिग्नलिंग अणुओं और एंजाइमों से बनी है जो तंत्रिका गतिविधि से लेकर प्रतिरक्षा कोशिकाओं (immune cells) के हिलने-डुलने और संवाद करने के तरीके तक सब कुछ नियंत्रित करने में मदद करती है। कैंसर के संदर्भ में, वैज्ञानिकों ने लंबे समय से संदेह जताया है कि यह प्रणाली इस बात में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है कि शरीर की प्रतिरक्षा रक्षा, विशेष रूप से नेचुरल किलर सेल (natural killer cell) नामक श्वेत रक्त कोशिका का प्रकार, ट्यूमर के साथ कैसे परस्पर क्रिया करता है। नेचुरल किलर सेल्स प्रतिरक्षा प्रणाली के त्वरित प्रतिक्रियाकर्ता (rapid responders) होते हैं, जिन्हें असामान्य कोशिकाओं को खोजने और नष्ट करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। चूंकि बल्क टिश्यू सैंपल्स (bulk tissue samples) का उपयोग करने वाले पिछले अध्ययनों ने एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम की गतिविधि और इन किलर सेल्स की उपस्थिति के बीच एक मजबूत सांख्यिकीय संबंध दिखाया था, इसलिए कई शोधकर्ताओं ने इस धारणा के तहत काम किया कि कैंसर कोशिकाएं या स्वयं किलर सेल्स ही इन संकेतों के प्राथमिक स्रोत थे। इस विश्वास ने वैज्ञानिकों के सोचने के तरीके को आकार दिया है, जिससे यह विचार पैदा हुआ कि इस प्रणाली को लक्षित करने वाली दवाएं इस बीमारी से लड़ने की किलर सेल्स की क्षमता को सीधे बढ़ाकर काम कर सकती हैं।
हालांकि, एक नया अध्ययन एक बहुत अधिक सूक्ष्म दृष्टिकोण अपनाकर इस लंबे समय से चली आ रही धारणा को चुनौती देता है। एक ट्यूमर का विश्लेषण एक एकल, मिश्रित मिश्रण के रूप में करने के बजाय, शोधकर्ताओं ने स्तन कैंसर के रोगियों और स्वस्थ ऊतकों से लगभग 3,1,5,000 व्यक्तिगत कोशिकाओं के आनुवंशिक गतिविधि की जांच करने के लिए सिंगल-सेल आरएनए सीक्वेंसिंग (single-cell RNA sequencing) नामक तकनीक का उपयोग किया। इस दृष्टिकोण ने उन्हें ठीक से यह पता लगाने की अनुमति दी कि एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम के संकेतों का उत्पादन करने वाली विशिष्ट कोशिका का प्रकार वास्तव में कौन सा है। टीम ने स्तन ट्यूमर के वातावरण में पाए जाने वाले दस अलग-अलग कोशिका प्रकारों, जिनमें प्रतिरक्षा कोशिकाएं, संरचनात्मक कोशिकाएं और कैंसर कोशिकाएं शामिल हैं, में इस प्रणाली से जुड़े उन्नीस विभिन्न जीनों की अभिव्यक्ति (expression) का मानचित्रण किया। उन्होंने यह भी कड़ाई से परीक्षण किया कि क्या पिछले बड़े पैमाने के अध्ययनों में देखे गए मजबूत संबंध वास्तव में किलर सेल्स के कारण थे, या वे केवल उन ट्यूमर का एक दुष्प्रभाव थे जिनमें सामान्य रूप से उच्च स्तर की प्रतिरक्षा गतिविधि होती है।
इस विस्तृत मानचित्रण के परिणामों ने एक परिदृश्य का खुलासा किया जो पहले की तुलना में कहीं अधिक वितरित (distributed) है। शोधकर्ताओं ने पाया कि एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम में कोई भी एकल जीन नेचुरल किलर सेल्स द्वारा प्रधान नहीं था। वास्तव में, इन किलर सेल्स का किसी भी सिस्टम के जीनों में उच्चतम योगदान इक्कीस प्रतिशत से भी कम था। इसके बजाय, संकेत कई अन्य स्रोतों से आ रहे थे। एक रिसेप्टर, जिसे अक्सर इम्यून-विशिष्ट माना जाता था, वह पाया गया कि वह मुख्य रूप से प्लाज्मा कोशिकाओं (plasma cells) द्वारा निर्मित होता है, जो एंटीबॉडी बनाने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं का एक प्रकार है। एक अन्य प्रमुख रिसेप्टर मुख्य रूप से मायोफाइब्रोब्लास्ट्स (myofibroblasts) नामक संरचनात्मक कोशिकाओं द्वारा उत्पन्न किया जाता था, जो ऊतक के ढांचे को बनाने में मदद करते हैं। सिग्नलिंग अणुओं को तोड़ने के लिए जिम्मेदार जीन मुख्य रूप से मैक्रोफेज (macrophages) नामक प्रतिरक्षा कोशिकाओं और रक्त वाहिकाओं की परत बनाने वाली कोशिकाओं द्वारा उत्पादित किए जाते थे। यहां तक कि वे जीन भी जो नेचुरल किलर सेल्स में सबसे अधिक सक्रिय थे, मैक्रोफेज में अधिक सक्रिय थे। इसका अर्थ यह है कि जब वैज्ञानिक ट्यूमर के नमूने में इन संकेतों की कुल मात्रा को मापते हैं, तो वे कई अलग-अलग कोशिका प्रकारों के संदेशों का मिश्रण देख रहे होते हैं, न कि किलर सेल्स का एक विशिष्ट संकेत।
यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष एक डेटासेट की आकस्मिक घटना नहीं हैं, शोधकर्ताओं ने लगभग 92,000 कोशिकाओं के दूसरे स्वतंत्र समूह में अपने तरीकों को मान्य किया। उन्होंने पुष्टि की कि नेचुरल किलर सेल्स की पहचान करने की उनकी सख्त विधि सटीक थी और जीन वितरण का पैटर्न सुसंगत बना रहा। इसके बाद, उन्होंने हजारों व्यक्तियों वाले बड़े रोगी डेटा समूहों की ओर रुख किया, यह देखने के लिए कि क्या एंडोककैनाबिनोइड सिस्टम और नेचुरल किलर सेल्स के बीच देखे गए मजबूत सांख्यिकीय लिंक पिछले अध्ययनों के अधिक सावधानीपूर्वक विश्लेषण के बाद भी बने रहते हैं। जब उन्होंने ट्यूमर की समग्र प्रतिरक्षा संरचना को ध्यान में रखते हुए अपनी गणनाओं को समायोजित किया—अर्थात, यह पूछते हुए कि क्या सामान्य प्रतिरक्षा कोशिका उपस्थिति के प्रभाव को हटाने के बाद भी लिंक बना रहता है—तो मजबूत सहसंबंध गायब हो गए। सिस्टम और किलर सेल्स के बीच का संबंध उच्च स्तर के जुड़ाव से गिरकर शून्य के करीब पहुंच गया। यह इंग दर्शाता है कि पिछले लिंक इन किलर सेल्स के साथ एक प्रत्यक्ष, कार्यात्मक बातचीत का प्रमाण नहीं थे, बल्कि इस तथ्य का प्रतिबिंब थे कि कई प्रतिरक्षा कोशिकाओं वाले ट्यूमर में मौजूद सभी विभिन्न कोशिका प्रकारों से इन संकेतों का उच्च स्तर होता है।
अध्ययन ने नेचुरल किलर सेल्स को पहले की तुलना में अधिक सटीक रूप से ट्रैक करने के लिए एक विशिष्ट जेनेटिक सिग्नेचर विकसित किया। आठ जीनों से बने इस सिग्नेचर ने अन्य प्रतिरक्षा कारकों को ध्यान में रखने के बावजूद रोगी के जीवित रहने के परिणामों की भविष्यवाणी करने में सफलता प्राप्त की, जिससे सिद्ध हुआ कि बल्क टिश्यू सैंपल्स में किलर सेल्स के बारे में उपयोगी जानकारी होती है। हालांकि, यह सफलता एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम तक नहीं पहुंची। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि स्तन कैंसर में एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम के एक विशिष्ट, समर्पित संकेत के रूप में कार्य करने के विचार का डेटा द्वारा समर्थन नहीं किया गया है। इसके बजाय, यह प्रणाली एक वितरित नेटवर्क की तरह प्रतीत होती है जहाँ ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के विभिन्न हिस्से समग्र संकेत में योगदान देते हैं। यह अंतर भविष्य के चिकित्सा अनुसंधान के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है। यह सुझाव देता है कि उपचार जो नेचुरल किलर सेल्स को बढ़ावा देने के लिए एंडोकैनाबिनोइड सिस्टम को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं, वे उम्मीद के मुताबिक काम नहीं कर सकते हैं, क्योंकि वे केवल कैंसर से लड़ने के लिए इच्छित प्रतिरक्षा सैनिकों के बजाय, एंटीबॉडी बनाने वाले या ऊतक बनाने वाले विविध प्रकार की कोशिकाओं के साथ जुड़ेंगे। ये निष्कर्ष वैज्ञानिकों को आग्रह करते हैं कि वे ट्यूमर को ऊतक के एक एकल ब्लॉक के रूप में देखना बंद करें और नई थेरेपी डिजाइन करने से पहले यह पहचानें कि विशिष्ट जैविक संकेतों को संचालित करने वाली कोशिकाएं वास्तव में कौन सी हैं।
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