Single-cell mapping of the endocannabinoid system in breast cancer reveals distributed expression and ECS-NK correlations that track immune composition
본 연구는 단일 세포 매핑을 활용하여 유방암 내 엔도카나비노이드 시스템의 발현이 NK 세포에 특이적인 것이 아니라 다양한 세포 계통에 걸쳐 분포되어 있음을 입증하며, 이를 통해 이전에 관찰된 ECS와 NK 세포 간의 벌크 상관관계가 독립적인 신호 전달 관계가 아니라 전반적인 면역 구성에 의한 인위적 결과임을 밝혀낸다.
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인체 내부에서 엔도카나비노이드 시스템(endocannabinoid system)이라 불리는 복잡한 화학적 네트워크는 보편적인 신호 전달 메커니즘으로서 작용한다. 흔히 대마초의 효과와 연관 지어지기도 하지만, 이 시스템은 수용체, 신호 전달 분자, 효소로 구성되어 신경 활동부터 면역 세포의 이동 및 소통 방식에 이르기까지 모든 것을 조절하는 데 도움을 주는 인간 생물학의 자연스러운 일부이다. 암의 맥락에서 과학자들은 이 시스템이 인체의 면역 방어, 특히 자연 살해 세포(natural killer cell)라고 불리는 특정 유형의 백혈구가 종양과 상호작용하는 방식에 결정적인 역할을 할 것이라고 오랫동안 의심해 왔다. 자연 살해 세포는 비정상적인 세포를 찾아내어 파괴하도록 설계된 면역 체계의 신속 대응군이다. 벌크 조직 샘플을 사용한 이전 연구들이 엔도카비노이드 시스템의 활성과 이러한 살해 세포의 존재 사이에 강력한 통계적 연관성을 보여주었기 때문에, 많은 연구자들은 암세포나 살해 세포 자체가 이러한 신호의 주요 원천이라는 가정하에 연구를 진행해 왔다. 이러한 믿음은 과학자들이 잠재적인 암 치료법을 생각하는 방식을 형성했으며, 이 시스템을 표적으로 하는 약물이 질병과 싸우는 살해 세포의 능력을 직접적으로 높임으로써 효과를 낼 수 있다는 아이디어로 이어졌다.
하지만 새로운 연구는 훨씬 더 날카로운 렌즈로 문제를 바라봄으로써 이 오래된 가설에 도전한다. 연구진은 종양을 하나의 혼합된 세포 집단으로 분석하는 대신, 단일 세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA sequencing)이라는 기술을 사용하여 유방암 환자와 건강한 조직에서 추출한 약 315,000개의 개별 세포의 유전적 활성을 조사했다. 이 접근 방식은 어떤 특정 유형의 세포가 엔도카비노이드 시스템의 신호를 생성하는지를 정확하게 추적할 수 있게 해주었다. 연구팀은 면역 세포, 구조 세포, 암세포를 포함하여 유방 종양 환경에서 발견되는 10가지의 서로 다른 세포 유형에 걸쳐 이 시스템과 관련된 19가지 다른 유전자의 발현을 매핑했다. 또한 그들은 이전의 대규모 연구에서 나타난 강력한 연결성이 실제로 살해 세포에 의해 발생한 것인지, 아니면 단순히 면역 활동이 높은 종양에서 나타나는 부수적인 현상이었는지를 엄격하게 테스트했다.
이 세밀한 매핑 결과는 예상보다 훨씬 더 분산된 경관을 드러냈다. 연구진은 엔도카비노이드 시스템의 어떤 단일 유전자도 자연 살해 세포에 의해 지배되지 않는다는 것을 발견했다. 실제로 이 살해 세포들이 시스템의 어떤 유전자에 기여하는 최고 수치는 21% 미만이었다. 대신, 신호는 다양한 다른 출처로부터 왔다. 면역 특이적이라고 흔히 생각되었던 한 수용체는 항체를 만드는 면역 세포의 일종인 형질 세포(plasma cells)에 의해 주로 생성되는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 핵심 수용체는 조직의 골격을 구축하는 데 도움을 주는 구조 세포인 근섬유아세포(myofibroblasts)에 의해 주로 생성되었다. 신호 분자를 분해하는 책임을 지는 유전자들은 대식세포(macrophages)와 혈관을 감싸는 세포들에 의해 주로 생성되었다. 심지어 자연 살해 세포에서 가장 활발한 모습을 보였던 유전자들조차 대식세포에서 여전히 더 활발하게 나타났다. 이는 과학자들이 종양 샘라 내에서 이러한 신호의 총량을 측정할 때, 그들이 보는 것이 살해 세포로부터 오는 특정 신호가 아니라 여러 세포 유형으로부터 오는 메시지의 혼합물임을 의미한다.
연구진은 이 결과가 단일 데이터셋의 우연한 현상이 아님을 보장하기 위해, 약 92,000개의 세포로 구성된 두 번째 독립적인 그룹에서 자신들의 방법을 검증했다. 그들은 자연 살해 세포를 식별하는 엄격한 방법이 정확하다는 것과 유전자 분포 패턴이 일관되게 유지된다는 것을 확인했다. 그런 다음 연구진은 수천 명의 개인을 포함한 대규모 환자 데이터를 활용하여, 엔도카비노이드 시스템과 자연 살해 세포 사이의 강력한 통계적 연결성이 더 세심한 분석 후에도 유지되는지 확인했다. 연구진이 종양의 전반적인 면역 구성을 고려하여 계산을 조정했을 때(즉, 일반적인 면역 세포의 존재로 인한 영향을 제거한 후에도 연결성이 남아 있는지 질문했을 때), 기존의 강력한 상관관계는 사라졌다. 시스템과 살해 세포 사이의 연결성은 높은 수준의 연관성에서 거의 제로(0)에 가까운 수준으로 떨어졌다. 이는 이전의 연결이 시스템과 살해 세포 사이의 직접적이고 기능적인 대화에 대한 증거가 아니라, 면역 세포가 많은 종양이 그곳에 존재하는 모든 다양한 세포 유형으로부터 높은 수준의 신호를 갖는 경향이 있다는 사실을 반영한 것이었음을 나타낸다.
또한 이 연구는 자연 살해 세포를 이전보다 더 정확하게 추적할 수 있는 특정 유전적 서명(genetic signature)을 개발했다. 8개의 유전자로 구성된 이 서명은 다른 면역 요인들을 고려하더라도 환자의 생존 결과를 예측할 수 있었으며, 이는 벌크 조직 샘플이 살해 세포에 대한 유용한 정보를 담고 있음을 입증했다. 그러나 이러한 성공은 엔도카비노이드 시스템에는 적용되지 않았다. 연구진은 엔도카비노이드 시스템이 유방암에서 자연 살해 세포를 위한 특정하고 전용된 신호로서 작용한다는 아이디어는 데이터에 의해 뒷받침되지 않는다고 결론지었다. 대신, 이 시스템은 종양 미세환경의 서로 다른 부분들이 전체 신호에 기여하는 분산된 네트워크로 보인다. 이러한 구분은 향후 의학 연구에 있어 매우 중요하다. 이는 자연 살해 세포를 강화하기 위해 엔도카비노이드 시스템을 표적으로 설계된 치료법이 기대만큼 작동하지 않을 수 있음을 시사하는데, 왜냐하면 그 약물들이 암과 싸우려는 의도된 면역 병사들뿐만 아니라 항체를 만들거나 조직을 구축하는 등 다양한 세포들과도 상호작용하기 때문이다. 이 연구 결과는 과학자들에게 새로운 치료법을 설계하기 전에 종양을 하나의 덩어리로 보는 것을 넘어, 구체적으로 어떤 세포가 특정 생물학적 신호를 주도하는지를 먼저 식별할 것을 촉구한다.
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