Single-cell mapping of the endocannabinoid system in breast cancer reveals distributed expression and ECS-NK correlations that track immune composition
本研究利用单细胞图谱证明，乳腺癌中的内源性大麻素系统表达分布于多种细胞谱系而非仅限于 NK 细胞特异性，从而揭示了此前观察到的内源性大麻素系统与 NK 细胞之间的整体水平相关性是整体免疫组成的结果，而非独立的信号传导关系。
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在人体内部，一个被称为内源性大麻素系统的复杂化学网络充当着通用的信号机制。虽然该系统常与大麻的效果联系在一起，但它实际上是人类生物学中自然存在的一部分，由受体、信号分子和酶组成，帮助调节从神经活动到免疫细胞移动和通信的一切活动。在癌症背景下，科学家们长期以来一直怀疑该系统在人体免疫防御（特别是被称为自然杀伤细胞的一种白细胞）如何与肿瘤相互作用方面发挥着关键作用。自然杀伤细胞是免疫系统的快速反应者，旨在寻找并摧毁异常细胞。由于以往使用大块组织样本的研究显示，内源性大麻素系统的活性与这些杀伤细胞的存在之间存在强烈的统计学联系，许多研究人员一直基于一种假设，即认为癌细胞或杀伤细胞本身是这些信号的主要来源。这种观点塑造了科学家对潜在癌症治疗方案的思考方式，导致了一种观点：即针对该系统的药物可能通过直接增强杀伤细胞对抗疾病的能力来发挥作用。
然而，一项新的研究通过更敏锐的视角挑战了这一长期存在的假设。研究人员没有将肿瘤视为单一、混合的细胞集合，而是使用了一种称为单细胞 RNA 测序的技术，对来自乳腺癌患者和健康组织的近 31.5 万个独立细胞的遗传活动进行了检查。这种方法使他们能够精确追踪究竟是哪种特定类型的细胞产生了内源性大麻素系统的信号。团队绘制了与该系统相关的 19 个不同基因在乳腺肿瘤环境中发现的 10 种不同细胞类型中的表达情况，其中包括免疫细胞、结构细胞以及癌细胞本身。他们还严格测试了在以往大规模研究中看到的强关联性，究竟是由杀伤细胞引起的，还是仅仅是那些具有高水平免疫活动肿瘤的副作用。
详细绘图的结果揭示了一个比此前认为的更为分布广泛的景观。研究人员发现，内源性大麻素系统中没有任何一个基因是由自然杀伤细胞主导的。事实上，这些杀伤细胞对任何一个系统基因的最大贡献率都低于 21%。相反，这些信号来自于各种其他来源。一个通常被认为具有免疫特异性的受体基因，被发现主要由浆细胞（一种产生抗体的免疫细胞）产生。另一个关键受体则主要由被称为肌成纤维细胞的结构细胞产生，这类细胞有助于构建组织框架。负责分解信号分子的基因则主要由被称为巨噬细胞的免疫细胞以及构成血管壁的细胞产生。甚至在自然杀伤细胞中表现出最高活性的基因，在巨噬细胞中的活性也更高。这意味着，当科学家测量肿瘤样本中这些信号的总量时，他们看到的是来自许多不同细胞类型的混合信息，而不是来自杀伤细胞的特定信号。
为了确保这些发现不仅仅是单一数据集中的偶然现象，研究人员在第二个包含近 9.2 万个细胞的独立组中验证了他们的方法。他们确认了他们识别自然杀伤细胞的严格方法是准确的，并且基因分布模式保持一致。随后，他们转向大规模患者数据，涉及数千名个体，以观察在进行更仔细的分析后，早期研究中内源性大麻素系统与自然杀伤细胞之间的强统计学联系是否依然存在。当他们调整计算方法以考虑肿瘤的整体免疫组成时——本质上是在询问：在剔除了普通免疫细胞存在的影响后，这种联系是否仍然存在——强烈的相关性消失了。该系统与杀伤细胞之间的联系从高度关联降至接近于零。这表明，之前的联系并不是证据表明该系统与杀伤细胞之间存在直接的功能性对话，而是反映了一个事实：即拥有大量免疫细胞的肿瘤往往具有来自所有存在的不同细胞类型的高水平这些信号。
该研究还开发了一个特定的遗传特征，以便比以前更准确地追踪自然杀伤细胞。这个由 8 个基因组成的特征，即使在考虑了其他免疫因素后，也能预测患者的生存结果，这证明了大块组织样本确实包含关于杀伤细胞的有益信息。然而，这一成功并未延伸到内源性大麻素系统。研究人员得出结论，认为内源性大麻素系统在乳腺癌中作为自然杀伤细胞的特定、专用信号的观点，并不受到数据的支持。相反，该系统似乎是一个分布式的网络，其中肿瘤微环境的不同部分共同构成了整体信号。这种区别对于未来的医学研究至关重要。它表明，旨在通过靶向内源性大麻素系统来增强自然杀伤细胞的疗法可能不会如预期般奏效，因为药物会作用于多种细胞，包括那些制造抗体或构建组织的细胞，而不仅仅是预期的对抗癌症的免疫战士。这些发现敦促科学家超越将肿瘤视为单一组织块的思维方式，转而先确定哪些细胞驱动了特定的生物学信号，然后再设计新的疗法。
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