Extratumoral Insulin-Like Growth Factor-1 Promotes Resistance To HER2-Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors And Macrophage Polarization Through Redox Signaling

HER2 नामक प्रोटीन के लिए पॉजिटिव पाए जाने वाले स्तन कैंसर का उपचार हाल के वर्षों में बहुत अधिक सुलभ हो गया है। डॉक्टर इन कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने और विभाजित होने का संकेत देने वाले संकेतों को रोकने के लिए 'टाइरोसिन काइनेज इनहिबिटर' (tyrosine kinase inhibitors) नामक शक्तिशाली दवाओं का उपयोग करते हैं। ये दवाएं शुरू में अच्छी तरह काम करती हैं, जिससे ट्यूमर सिकुड़ जाता है और जीवन बच जाता है। हालांकि, एक जिद्दी समस्या बनी हुई है: कैंसर अक्सर उपचार से बचने का रास्ता निकाल लेता है और अंततः वापस आ जाता है। दशकों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि यह प्रतिरोध इसलिए होता है क्योंकि कैंसर कोशिकाएं स्वयं बदल जाती हैं, शायद उत्परिवर्तित (mutate) होकर या बढ़ने का कोई नया आंतरिक तरीका खोजकर। लेकिन यह दृष्टिकोण कहानी का एक महत्वपूर्ण हिस्सा चूक रहा हो सकता है। यह सच है कि कैंसर शून्य में मौजूद नहीं होता; यह स्वस्थ कोशिकाओं के एक पड़ोस से घिरा होता है, जिसमें प्रतिरक्षा कोशिकाएं और ऊतकों का समर्थन करने वाले संरचनात्मक फाइबर शामिल हैं। यह आसपास का वातावरण, जिसे ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट (tumor microenvironment) कहा जाता है, केवल देख ही नहीं रहा है; यह सक्रिय रूप से कैंसर को मुकाबला करने में मदद भी कर सकता है।

शिव नादर यूनिवर्सिटी, भारत के शोधकर्ताओं के एक नए अध्ययन से पता चलता है कि उत्तरजीविता की कुंजी कैंसर कोशिकाओं और उनके पड़ोसियों के बीच एक छिपी हुई बातचीत में निहित है। शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट प्रकार के स्तन कैंसर पर ध्यान केंद्रित किया और पाया कि जब डॉक्टर मानक दवाओं से ट्यूमर पर हमला करते हैं, तो कैंसर कोशिकाएं तनाव में आ जाती हैं। यह तनाव 'रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज' (reactive oxygen species) नामक हानिकारक अणुओं के संचय को जन्म देता है, जो कोशिका के भीतर जंग की तरह होते हैं, जो इसके डीएनए और मशीनरी को नुकसान पहुंचाते हैं। सामान्यतः, यह क्षति कैंसर को मार देती। इसके बजाय, कैंसर कोशिकाएं एक मौन संकट संकेत भेजती हैं जो आसपास के स्वस्थ ऊतक को जगा देता है। पड़ोसी, विशेष रूप से 'फाइब्रोब्लास्ट' (fibroblast) नामक कोशिका का प्रकार, 'इंसुलिन-लाइक ग्रोथ फैक्टर-1' (insulin-like growth factor-1) नामक एक सुरक्षात्मक पदार्थ पंप करके प्रतिक्रिया देता है। यह पदार्थ एक ढाल के रूप में कार्य करता है, जो कैंसर कोशिकाओं को उस जंग की सफाई करने और हमले में जीवित रहने में मदद करता है।

शोधकर्ताओं के नेतृत्वकर्ता नेहा दत्ता ने यह समझने का प्रयास किया कि यह बचाव मिशन वास्तव में कैसे काम करता है। उन्होंने रोगी डेटा का विश्लेषण किया जिन्होंने 'लैपाटिनिब' (lapatinib) नामक दवा ली थी। उन्होंने पाया कि उपचार से बचने वाली कैंसर कोशिकाएं तेजी से बढ़ नहीं रही थीं; वे वास्तव में 'हाइबरनेशन' (सुप्तावस्था) की स्थिति में थीं, जिन्होंने जीवित रहने पर ध्यान केंद्रित करने के लिए विभाजन करना बंद कर दिया था। इस सुप्त अवस्था में, कोशिकाएं 'NRF2' नामक प्रोटीन से जुड़े एक विशिष्ट उत्तरजीविता मार्ग पर भारी निर्भरता दिखाती हैं, जो कोशिका के एंटीऑक्सीडेंट रक्षा तंत्र के लिए एक मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है। टीम ने हजारों रोगी नमूनों और सिंगल-सेल जेनेटिक मैप्स के कंप्यूटर विश्लेषण का उपयोग करके सुरक्षात्मक संकेत के स्रोत का पता लगाया। उन्होंने पाया कि कैंसर कोशिकाएं स्वयं सुरक्षात्मक पदार्थ नहीं बना रही थीं। इसके बजाय, संकेत लगभग पूरी तरह से ट्यूमर के पड़ोस में मौजूद फाइब्रोब्लास्ट से आ रहा था। इसने पुष्टि की कि प्रतिरोध केवल कैंसर का एकल कार्य नहीं था, बल्कि आसपास के ऊतकों के साथ एक सहयोगात्मक प्रयास था।

इस संबंध को सिद्ध करने के लिए, वैज्ञानिक कंप्यूटर डेटा से प्रयोगशाला के बेंच तक पहुंचे। उन्होंने डिश में स्तन कैंसर की कोशिकाएं उगाईं और उन्हें लैपाटिनिब और ट्यूकाटिनिब (tucatinib) दवाओं से उपचारित किया। जैसा कि अपेक्षित था, दवाओं के कारण कोशिकाओं में उच्च स्तर का ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस उत्पन्न हुआ, जिससे कोशिका मृत्यु हुई। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने फाइब्रोब्लास्ट से प्राप्त सुरक्षात्मक पदार्थ को जोड़ा, तो कैंसर कोशिकाएं जीवित रहीं। इसके बाद उन्होंने यह परीक्षण किया कि यदि वे इस संकेत को प्राप्त करने की कैंसर कोशिकाओं की क्षमता को रोक दें तो क्या होगा। जब उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को सुरक्षात्मक पदार्थ का पता लगाने से रोका, तो दवाओं ने उन्हें ठीक वैसे ही मार दिया जैसे उन्हें मारना चाहिए था। इससे पता चला कि कैंसर का अस्तित्व पूरी तरह से इस बाहरी मदद पर निर्भर था।

अध्ययन ने इस बात को समझने के लिए कि कैंसर कोशिकाएं इस मदद को कैसे स्वीकार करती हैं, उनकी आंतरिक मशीनरी का गहराई से मानचित्रण किया। उन्होंने पाया कि सुरक्षात्मक संकेत ने कोशिका के भीतर एक श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) को सक्रिय किया। इसने 'PI3K' नामक प्रोटीन से जुड़े मार्ग को चालू किया, जिसने फिर 'FOXO' नामक दूसरे प्रोटीन को शांत कर दिया। इस शांति ने 'NRF2' नामक तीसरे प्रोटीन को कोशिका के नियंत्रण केंद्र में जाने और उस जीन को सक्रिय करने की अनुमति दी जो नुकसानदेह जंग को बेअसर करता है। शोधकर्ताओं ने प्रत्येक चरण को रोककर इसकी पुष्टि की; जब उन्होंने PI3K प्रोटीन को रोका या NRF2 प्रोटीन को हटाया, तो कैंसर कोशिकाएं उपचार से बचने की अपनी क्षमता खो बैठीं, भले ही सुरक्षात्मक संकेत मौजूद था। इसने एक सटीक जैविक तंत्र को उजागर किया: कैंसर कोशिकाएं ऊतकों के एक सामान्य मरम्मत तंत्र का अपहरण करती हैं ताकि वे दवा के प्रभावों से खुद को बचा सकें।

सबसे आश्चर्यजनक खोज यह थी कि इस उत्तरजीविता रणनीति ने प्रतिरक्षा प्रणाली के व्यवहार को भी बदल दिया। ट्यूमर आमतौर पर मैक्रोफेज (macrophages) नामक प्रतिरक्षा कोशिकाओं से घिरा होता है, जो शरीर के सुरक्षा गार्डों के रूप में कार्य करते हैं, जो कैंसर कोशिकाओं को ढूंढकर उन्हें खा जाते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि दवाओं ने शुरू में इन गार्डों को अधिक आक्रामक बना दिया, जिससे वे ट्यूमर पर हमला करने के लिए प्रेरित हुए। हालांकि, फाइब्रोब्लास्ट से प्राप्त सुरक्षात्मक संकेत ने गार्डों की सोच बदल दी। इसने उन्हें निष्क्रिय और यहाँ तक कि कैंसर के लिए सहायक बनने के लिए पुनर्गठित (reprogram) कर दिया, जिसे 'M2 पोलराइजेशन' (M2 polarization) कहा जाता है। इन पुनर्गठित गार्डों ने हमला करना बंद कर दिया और इसके बजाय एक ऐसा वातावरण बनाया जिसने ट्यूमर को छिपने में मदद की। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि यदि उन्होंने सुरक्षात्मक संकेत को रोक दिया, तो प्रतिरक्षा गार्ड आक्रामक रहे और सफलतापूर्वक कैंसर कोशिकाओं को साफ कर दिया। इसका अर्थ था कि कैंसर उसी संकेत का उपयोग अपने आंतरिक नुकसान की मरम्मत करने और अपने बाहरी दुश्मनों को निशस्त्र करने, दोनों के लिए कर रहा था।

यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये निष्कर्ष केवल प्रयोगशाला का चमत्कार नहीं हैं, टीम ने मानव ऊतक नमूनों का भी अध्ययन किया जिन्हें इन दवाओं से उपचारित किया गया था। उन्होंने पाया कि उपचार के बाद बचे हुए ट्यूमर में सुरक्षात्मक संकेत और उन विशिष्ट आनुवंशिक मार्करों का उच्च स्तर था जिन्हें उन्होंने पहचाना था। उन्होंने यह भी देखा कि ये ट्यूमर निष्क्रिय, सहायक प्रतिरक्षा कोशिकाओं से भरे हुए थे। इसने पुष्टि की कि लैब में जो प्रक्रिया देखी गई थी, वह वास्तविक रोगियों में भी हो रही है। टीम ने यह भी परीक्षण किया कि क्या यह उत्तरजीविता तंत्र कोई कमजोरी पैदा करता है। उन्होंने पाया कि जबकि कैंसर कोशिकाएं मानक दवाओं के कारण होने वाले ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस को संभालने में बहुत कुशल हो गईं, वे एक अलग प्रकार के हमले के प्रति संवेदनशील हो गईं। जब शोधकर्ताओं ने एक उच्च खुराक वाले दवा का उपयोग किया जो एक साथ कई विकास संकेतों को रोकता है, तो कैंसर कोशिकाएं इसका सामना नहीं कर सकीं और मर गईं। यह सुझाव देता है कि जिस अनुकूलन ने कैंसर को बचाया, वही उसे एक अलग तरीके से नाजुक भी बना देता है।

इस कार्य के निहितार्थ भविष्य में स्तन कैंसर के इलाज के लिए महत्वपूर्ण हैं। वर्तमान में, ध्यान लगभग पूरी तरह से सीधे कैंसर कोशिका पर हमला करने पर है। यह अध्ययन बताता है कि डॉक्टरों को कैंसर के पड़ोस का भी उपचार करने की आवश्यकता हो सकती है। फाइब्रोब्लास्ट से मिलने वाले सुरक्षात्मक संकेत को रोककर या कैंसर कोशिकाओं को इसका उपयोग करने से रोककर, यह संभव है कि कैंसर को प्रतिरोध विकसित करने से रोका जा सके। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि इस विशिष्ट उत्तरजीविता मार्ग को रोकने वाले उपचारों के साथ मानक दवाओं को मिलाने से अधिक टिकाऊ इलाज मिल सकता है। हालांकि, वे यह भी नोट करते हैं कि चूंकि इस मार्ग का उपयोग स्वस्थ कोशिकाएं भी तनाव से खुद को बचाने के लिए करती हैं, इसलिए इसे रोकने से दुष्प्रभाव हो सकते। अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि उनके पास क्लिनिक के लिए कोई नया इलाज तैयार है, लेकिन यह एक नए दुश्मन का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है: ट्यूमर का अपना सहायता नेटवर्क।

अंत में, यह शोध कैंसर प्रतिरोध के बारे में हमारे सोचने के तरीके को बदल देता है। यह केवल एक कैंसर कोशिका के अपने आप विकसित होने की कहानी नहीं है; यह एक कैंसर कोशिका द्वारा अपने पड़ोसियों को जीवित रहने में मदद के लिए बुलाने की कहानी है। कैंसर कोशिकाएं दवा से अकेले नहीं लड़तीं; वे फाइब्रोब्लास्ट को नुकसान की सफाई करने और प्रतिरक्षा प्रणाली को शांत करने के लिए बुलाती हैं। इस सहयोग को समझकर, वैज्ञानिक ऐसे उपचारों को डिजाइन करना शुरू कर सकते हैं जो कैंसर और उसके वातावरण के बीच संचार की रेखाओं को काट सकें। लक्ष्य कैंसर को अलग-थलग और असुरक्षित छोड़ना है, ताकि वह अपने पड़ोस की सुरक्षा में छिप न सके। ट्यूमर से लड़ने के बजाय उसके समर्थन तंत्र को बाधित करने का यह दृष्टिकोण उन रोगियों के लिए एक नया रास्ता खोलता है जिन्होंने अपने उपचार को विफल होते देखा है।