Extratumoral Insulin-Like Growth Factor-1 Promotes Resistance To HER2-Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors And Macrophage Polarization Through Redox Signaling

HER2라고 불리는 단백질 양성 반응을 보이는 유방암은 최근 몇 년 동안 훨씬 더 치료 가능한 질환이 되었습니다. 의사들은 이러한 암세포가 성장하고 분열하도록 지시하는 신호를 차단하기 위해 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitors)로 알려진 강력한 약물을 사용합니다. 이 약물들은 처음에는 종양을 줄이고 생명을 구하며 효과적으로 작용합니다. 그러나 고질적인 문제가 남아 있습니다. 암세포가 종종 치료에서 살아남는 방법을 찾아내 결국 재발한다는 점입니다. 수십 년 동안 과학자들은 이러한 저항성이 암세포 자체가 돌연변이를 일으키거나 새로운 내부 성장 방식을 찾는 등 스스로 변화했기 때문에 발생한다고 믿었습니다. 하지만 이러한 관점은 이야기의 중요한 부분을 놓치고 있을지도 모릅니다. 암은 진공 상태에서 존재하는 것이 아니라, 면역 세포와 조직을 지지하는 구조적 섬유를 포함한 건강한 세포들의 이웃에 둘러싸여 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 종양 미세환경(tumor microenvironment)이라고 불리는 이 주변 환경은 단순히 지켜보는 것 이상의 역할을 할 수도 있습니다. 즉, 암이 반격하는 것을 적극적으로 도울 수도 있다는 것입니다.

인도 시브 나다르 대학교(Shiv Nadar University) 연구진의 새로운 연구는 이 생존의 열쇠가 암세포와 그 이웃들 사이의 숨겨진 대화에 있다는 점을 시사합니다. 연구진은 특정 유형의 유방암에 집중했으며, 의사들이 표준 약물로 종양을 공격할 때 암세포가 스트레스를 받는다는 사실을 발견했습니다. 이 스트레스는 세포 내부에 녹이 슨 것과 같은 활성 산소 종(reactive oxygen species)의 축적을 만들어내어 세포의 DNA와 기계를 손상시킵니다. 정상적인 상황이라면 이 손상은 암을 죽게 만들 것입니다. 대신, 암세포는 주변의 건강한 조직을 깨우는 조용한 구조 신호를 보냅니다. 이웃 세포, 특히 섬유아세포(fibroblast)라고 불리는 유형의 세포들은 인슐린 유사 성장 인자-1(insulin-like growth factor-1)이라는 보호 물질을 뿜어내며 반응합니다. 이 물질은 방패 역할을 하여 암세포가 '녹'을 청소하고 살아남도록 돕습니다.

네하 두타(Neha Dutta)가 이끄는 연구진은 이 구조 임무가 정확히 어떻게 작동하는지 이해하기 위해 노력했습니다. 연구진은 라파티닙(lapatinib)이라는 약물을 복용한 환자들의 유전 데이터를 조사하는 것으로 시작했습니다. 그들은 치료에서 살아남은 암세포가 더 빠르게 성장하는 것이 아니라, 생존에 온전히 집중하기 위해 분열을 멈춘 휴면 상태에 있다는 것을 발견했습니다. 이 휴면 상태에서 세포들은 세포의 항산화 방어 체계를 위한 마스터 스위치 역할을 하는 NRF2라는 단백질과 관련된 특정 생존 경로에 크게 의존하고 있었습니다. 연구팀은 수천 개의 환자 샘플과 단일 세포 유전 지도에 대한 컴퓨터 분석을 사용하여 보호 신호의 근원을 추적했습니다. 그들은 암세포 자체가 보호 물질을 만들고 있는 것이 아님을 발견했습니다. 대신, 그 신호는 거의 전적으로 종양 이웃에 있는 섬유아세포로부터 오고 있었습니다. 이는 저항성이 암세포의 단독 행동이 아니라 주변 조직과의 협력적인 노력임을 확인시켜 주었습니다.

이 연결 고리를 증명하기 위해 과학자들은 컴퓨터 데이터에서 실험실 벤치로 옮겨갔습니다. 그들은 배양 접시에 유방암 세포를 키우고 라파티닙과 투카티닙(tucatinib) 약물을 처리했습니다. 예상대로 약물은 세포에 높은 수준의 손상스러운 산화 스트레스를 유발하여 세포 사멸을 초래했습니다. 그러나 연구진이 섬유아세포로부터 유래된 보호 물질을 추가했을 때, 암세포는 생존했습니다. 이어 연구진은 암세포가 이 신호를 받는 능력을 차단하면 어떻게 될지 테스트했습니다. 암세포가 보호 물질을 감지하는 것을 막았을 때, 약물은 의도했던 대로 세포를 죽였습니다. 이는 암의 생존이 전적으로 외부의 도움에 달려 있음을 보여주었습니다.

연구는 암세포가 이 도움을 받아들이는 내부 기제를 파악하기 위해 더 깊이 들어갔습니다. 그들은 보호 신호가 세포 내부에서 연쇄 반응을 일으킨다는 것을 발견했습니다. 이 신호는 PI3K라는 단백질을 포함하는 경로를 활성화하고, 이는 다시 FOXO라는 다른 단백질을 침묵시킵니다. 이 침묵은 NRF2라는 세 번째 단백질이 세포의 제어 센터로 이동하여 세포의 '녹'을 중화하는 유전자들을 켜도록 허용합니다. 연구진은 각 단계의 경로를 차단함으로써 이를 확인했습니다. PI3K 단백질을 차단하거나 NRF2 단백질을 제거했을 때, 암세포는 보호 신호가 존재하더라도 치료에서 살아남는 능력을 상실했습니다. 이는 암세포가 건강한 조직에서 사용하는 정상적인 복구 시스템을 가로채어 약물의 효과로부터 자신을 보호한다는 정밀한 생물학적 메커니즘을 드러냈습니다.

가장 놀라운 발견은 이 생존 전략이 면역 체계의 행동까지 변화시킨다는 점이었습니다. 종양은 보통 대식세로(macrophages)라고 불리는 면역 세포들에 의해 둘러싸여 있는데, 이들은 암세포를 찾아내어 잡아먹는 보안 요원 역할을 합니다. 연구진은 약물이 초기에는 이 보안 요원들을 더 공격적으로 만들어 종양을 공격하도록 몰아붙인다는 것을 발견했습니다. 그러나 섬유아세포로부터 오는 보호 신호는 이 보안 요원들의 마음을 바꾸어 놓았습니다. 신호는 이들을 수동적이고 심지어 암에 도움이 되는 상태, 즉 M2 분극화(M2 polarization) 상태로 재프로그래밍했습니다. 재프로그래밍된 보안 요원들은 공격을 멈추고 대신 종양이 숨기에 적합한 환경을 조성했습니다. 연구진은 만약 보호 신호를 차단한다면, 보안 요원들이 공격성을 유지하며 성공적으로 암세포를 제거한다는 것을 보여주었습니다. 이는 암이 자신의 내부 손상을 수리하는 동시에 외부의 적들을 무력화하기 위해 동일한 신호를 사용하고 있음을 의미했습니다.

이러한 발견이 단순한 실험실의 결과가 아님을 확실히 하기 위해, 연구팀은 이 약물들을 투여받은 환자들의 인간 조직 샘플을 조사했습니다. 그들은 치료 후 남아있는 종양들이 보호 신호와 자신이 식별한 생존 경로에 대한 특정 유전적 표지를 높게 나타내고 있음을 발견했습니다. 또한 이 종양들이 수동적이고 도움이 되는 면역 세포들로 가득 차 있다는 것도 확인했습니다. 이는 실험실에서 관찰된 과정이 실제 환자들에게도 일어나고 있음을 입증했습니다. 연구팀은 또한 이 생존 기제가 약점을 만드는지 테스트했습니다. 그들은 암세포가 표준 약물에 의한 산화 스트레스를 매우 잘 다루게 되는 반면, 다른 종류의 공격에는 취약해진다는 것을 발견했습니다. 연구진이 여러 성장 신호를 동시에 차단하는 더 높은 용량의 약물을 사용했을 때, 암세포는 대처하지 못하고 사멸했습니다. 이는 암을 구하는 바로 그 적응 방식이 역설적으로 암을 취약하게 만들 수 있음을 시사합니다.

이 연구의 함의는 향후 의사들이 유방암을 어떻게 치료해야 하는지에 대해 매우 중요합니다. 현재의 초점은 거의 전적으로 암세포를 직접 공격하는 데 맞춰져 있습니다. 이 연구는 의사들이 암의 '이웃' 또한 치료해야 할 수도 있음을 시사합니다. 섬유아세포로부터 오는 보호 신호를 차단하거나 암세포가 이를 사용하는 것을 막음으로써, 암이 저항성을 발달시키는 것을 사전에 방지할 수 있을 것입니다. 연구진은 이 특정 생존 경로를 차단하는 치료법을 표준 약물과 병행하는 것이 더 지속적인 완치로 이어질 수 있다고 제안합니다. 그러나 이 경로는 건강한 세포가 스트레스로부터 자신을 보호하기 위해서도 사용되기 때문에, 이를 차단하는 것이 부작용을 일으킬 수 있다는 점도 언급합니다. 이 연구는 임상에 바로 적용할 수 있는 새로운 치료법을 제시하는 것이 아니라, 종양의 자체 지원 네트워크라는 새로운 적에 대한 명확한 지도를 제공하는 것입니다.

결국, 이 연구는 우리가 암의 저항성을 생각하는 방식을 바꿉니다. 그것은 단지 암세포가 홀로 진화하는 이야기가 아니라, 암세포가 생존을 돕기 위해 이웃을 모집하는 이야기입니다. 암세포는 약물과 혼자 싸우지 않습니다. 그들은 섬유아세포를 불러내어 피해를 복구하고 면역 체계가 물러나도록 설득합니다. 이러한 협력을 이해함으로써, 과학자들은 암과 그 환경 사이의 통신 라인을 끊는 치료법을 설계하기 시작할 수 있습니다. 목표는 암을 고립시키고 취약하게 만들어, 자신의 이웃이라는 안전한 울타리 안에서 숨지 못하게 하는 것입니다. 종양 자체를 공격하는 것에서부터 그 지원 체계를 무너뜨리는 것으로의 관점 전환은, 치료 실패를 경험해 온 환자들에게 새로운 길을 제시합니다.