Extratumoral Insulin-Like Growth Factor-1 Promotes Resistance To HER2-Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors And Macrophage Polarization Through Redox Signaling

Borstkanker die positief test op een eiwit genaamd HER2, is in de afgelopen jaren veel beter behandelbaar geworden. Artsen gebruiken krachtige medicijnen die bekend staan als tyrosinekinase-remmers om de signalen te blokkeren die deze kankercellen vertellen te groeien en te delen. Deze medicijnen werken in het begin goed, waardoor tumoren krimpen en levens worden gered. Er blijft echter een hardnekkig probleem bestaan: de kanker vindt vaak een manier om de behandeling te overleven en keert uiteindelijk terug. Decennialang geloofden wetenschappers dat deze resistentie ontstond doordat de kankercellen zelf veranderden, bijvoorbeeld door te muteren of een nieuwe interne manier te vinden om te groeien. Maar dit standpunt zou een cruciaal deel van het verhaal kunnen missen. Het blijkt dat kanker niet in een vacuüm bestaat; het wordt omringd door een buurt van gezonde cellen, inclusief immuuncellen en structurele vezels die het weefsel ondersteunen. Deze omgeving, de tumor micro-omgeving genoemd, doet misschien meer dan alleen toekijken; het zou de kanker actief kunnen helpen om terug te vechten.

Een nieuwe studie van onderzoekers aan de Shiv Nadar University in India suggereert dat de sleutel tot deze overleving ligt in een verborgen gesprek tussen de kankercellen en hun buren. De onderzoekers concentreerden zich op een specifiek type borstkanker en ontdekten dat wanneer artsen de tumor aanvallen met standaardmedicijnen, de kankercellen stress ervaren. Deze stress creëert een ophoping van schadelijke moleculen genaamd reactieve zuurstofverbindingen, die als roest binnen de cel werken en het DNA en de machinerie beschadigen. Normaal gesproken zou deze schade de kanker doden. In plaats daarvan sturen de kankercellen een stil noodsignaal uit dat het omliggende gezonde weefsel wakker maakt. De buren, specifiek een type cel genaamd een fibroblast, reageren door een beschermende stof genaamd insulin-achtige groeifactor-1 uit te pompen. Deze stof werkt als een schild en helpt de kankercellen om de roest op te ruimen en de aanval te overleven.

De onderzoekers, onder leiding van Neha Dutta, probeerden precies te begrijpen hoe deze reddingsmissie werkt. Ze begonnen door genetische gegevens te bekijken van patiënten die een medicijn genaamd lapatinib hadden gebruikt. Ze ontdekten dat de kankercellen die de behandeling overleefden niet sneller groeiden; ze waren eigenlijk in een staat van winterslaap, waarbij ze gestopt waren met delen om zich volledig te concentreren op overleving. In deze staat van rust vertoonden de cellen een zware afhankelijkheid van een specifieke overlevingsroute die betrokken is bij een eiwit genaamd NRF2, dat fungeert als een hoofdschakelaar voor de antioxidant-afweer van de cel. Het team gebruikte vervolgens computeranalyse van duizenden patiëntmonsters en single-cell genetische kaarten om de bron van het beschermende signaal te traceren. Ze ontdekten dat de kankercellen de beschermende stof zelf niet maakten. In plaats daarvan kwam het signaal bijna volledig van de fibroblasten in de buurt van de tumor. Dit bevestigde dat de resistentie geen solo-act was van de kanker, maar een coöperatieve inspanning met het omliggende weefsel.

Om deze connectie te bewijzen, gingen de wetenschappers van computergegevens naar de laboratoriumtafel. Ze kweekten borstkankercellen in schalen en behandelden ze met de medicijnen lapatinib en tucatinib. Zoals verwacht veroorzaakten de medicijnen hoge niveaus van schadelijke oxidatieve stress, wat leidde tot celsterfte. Echter, toen de onderzoekers de beschermende stof van de fibroblasten toevoegden, overleefden de kankercellen. Ze testten toen wat er zou gebeuren als ze de capaciteit van de kankercellen om dit signaal te ontvangen zouden blokkeren. Wanneer ze voorkamen dat de kankercellen de beschermende stof detecteerden, doodden de medicijnen de cellen precies zoals ze bedoeld waren te doen. Dit toonde aan dat de overleving van de kanker volledig afhankelijk was van deze externe hulp.

De studie ging dieper in om de interne machinerie in kaart te brengen die de kankercellen gebruiken om deze hulp te accepteren. Ze ontdekten dat het beschermende signaal een kettingreactie in de kankercel activeerde. Het zette een route aan waarbij een eiwit genaamd PI3K betrokken is, die vervolgens een ander eiwit genaamd FOXO uitschakelde. Dit uitschakelen liet een derde eiwit, NRF2, toe om naar het controlecentrum van de cel te bewegen en genen aan te zetten die de schadelijke roest neutraliseren. De onderzoekers bevestigden dit door elke stap in deze keten te blokkeren; wanneer ze het PI3K-eiwit stopzetten of het NRF2-eiwit verwijderden, verloren de kankercellen hun vermogen om de behandeling te overleven, zelfs wanneer het beschermende signaal aanwezig was. Dit onthulde een precieze biologische mechanisme: de kankercellen kapen een normaal herstelmechanisme dat door gezond weefsel wordt gebruikt om zichzelf te beschermen tegen de effecten van het medicijn.

Misschien wel de meest verrassende ontdekking was dat deze overlevingsstrategie ook het gedrag van het immuunsysteem veranderde. De tumor wordt meestal omringd door immuuncellen genaamd macrofagen, die fungeren als de beveiligers van het lichaam en kankercellen opzoeken en opeten. De onderzoekers ontdekten dat de medicijnen de bewakers aanvankelijk agressiever maakten, waardoor ze de tumor aanvielen. Echter, het beschermende signaal van de fibroblasten veranderde de geest van de bewakers; het herprogrammeerde hen om passief en zelfs behulpzaam te worden voor de kanker, een staat die bekend staat als M2-polarisatie. Deze herprogrammeerde bewakers stopten met aanvallen en creëerden in plaats daarvan een omgeving die de tumor hielp te verbergen. De onderzoekers toonden aan dat als ze het beschermende signaal blokkeerden, de immuunbewakers agressief bleven en de kankercellen succesvol elimineerden. Dit betekende dat de kanker hetzelfde signaal gebruikte om zowel de eigen interne schade te herstellen als haar externe vijanden te ontwapenen.

Om te garanderen dat deze bevindingen niet slechts een laboratoriumtruc waren, keken het team naar menselijke weefselsamples van patiënten die met deze medicijnen waren behandeld. Ze vonden dat de tumoren die na de behandeling overbleven, hoge niveaus van het beschermende signaal en de specifieke genetische markers voor de overlevingsroute die ze hadden geïdentificeerd, vertoonden. Ze zagen ook dat deze tumoren gevuld waren met de passieve, behulpzame immuuncellen. Dit bevestigde dat het proces dat ze in het lab observeerden, ook bij echte patiënten plaatsvond. De studie testte ook of dit overlevingsmechanisme een zwakte creëerde. Ze ontdekten dat terwijl de kankercellen zeer goed werden in het omgaan met de oxidatieve stress veroorzaakt door de standaardmedicijnen, ze kwetsbaar werden voor een ander soort aanval. Wanneer de onderzoekers een hogere dosis van een medicijn gebruikten dat meerdere groeisignalen tegelijkertijd blokkeert, konden de kankercellen het niet aan en stierven ze. Dit suggereert dat de adaptatie die de kanker redt, haar op een andere manier fragiel maakt.

De implicaties van dit werk zijn aanzienlijk voor hoe artsen in de toekomst borstkanker kunnen behandelen. Momenteel ligt de focus bijna volledig op het direct aanvallen van de kankercel. Deze studie suggereert dat artsen ook de buurt van de kanker moeten behandelen. Door het beschermende signaal van de fibroblasten te blokkeren of te stoppen dat de kankercellen het gebruiken, zou het mogelijk zijn om te voorkomen dat de kanker in de eerste plaats resistent wordt. De onderzoekers stellen voor dat het combineren van de standaardmedicijnen met behandelingen die deze specifieke overlevingsroute blokkeren, kan leiden tot meer duurzame genezingen. Ze merken echter ook op dat omdat deze route door gezonde cellen wordt gebruikt om zichzelf te beschermen tegen stress, het blokkeren ervan bijwerkingen kan hebben. De studie beweert geen nieuw medicijn klaar te hebben voor de kliniek, maar biedt een duidelijke kaart van een nieuwe vijand: het eigen ondersteuningsnetwerk van de tumor.

Uiteindelijk verandert dit onderzoek de manier waarop we over kankerresistentie denken. Het is niet alleen een verhaal van een kankercel die op zichzelf evolueert; het is een verhaal van een kankercel die haar buren rekruteert om haar te helpen overleven. De kankercellen vechten de strijd tegen het medicijn niet alleen uit; ze roepen de fibroblasten op om de schade op te ruimen en overtuigen het immuunsysteem om de strijd te staken. Door deze samenwerking te begrijpen, kunnen wetenschappers beginnen met het ontwerpen van behandelingen die de communicatielijnen tussen de kanker en haar omgeving doorsnijden. Het doel is om de kanker te isoleren en kwetsbaar achter te laten, niet in staat om zich te verschuilen in de veiligheid van haar eigen buurt. Deze verschuiving in perspectief, van het bestrijden van de tumor naar het verstoren van haar ondersteuningssysteem, biedt een nieuwe weg vooruit voor patiënten die hebben gezien dat hun behandelingen falen.