Cancer type-specific profiling of chromatin regulator mutations identifies recurrent and co-occurring gene sets associated with improved survival following immune checkpoint therapy

कैंसर को अक्सर टूटे हुए निर्देशों के रोग के रूप में वर्णित किया जाता है। प्रत्येक कोशिका के भीतर, जेनेटिक कोड का एक जटिल सेट शरीर को बताता है कि कब बढ़ना है, कब रुकना है और कब मरना है। जब ये कोड क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, तो कोशिकाएं बिना किसी सीमा के विभाजित हो सकती हैं, जिससे ट्यूमर बन सकते हैं। दशकों तक, वैज्ञानिकों ने इन निर्देशों में सबसे स्पष्ट टूटों पर ध्यान केंद्रित किया: उन जीनों में उत्परिवर्तन (mutations) जो सीधे कोशिका विभाजन या डीएनए की मरम्मत को नियंत्रित करते हैं। हालाँकि, नियंत्रण की एक गहरी परत भी सामने आई है। कल्पना कीजिए कि जेनेटिक कोड केवल शब्दों की एक सूची नहीं है, बल्कि एक पुस्तकालय है जहाँ पुस्तकें अलमारियों पर रखी गई हैं। कुछ प्रोटीन पुस्तकालयाध्यक्षों (librarians) की तरह कार्य करते हैं, जो यह तय करते हैं कि कौन सी पुस्तकें आसानी से मिल सकती हैं और कौन सी पीछे के हिस्से में बंद हैं। ये "क्रोमेटिन रेगुलेटर्स" स्वयं जेनेटिक कोड नहीं लिखते; इसके बजाय, वे इस बात को व्यवस्थित करते हैं कि कोड को कैसे पैक किया गया है और कैसे पहुँचा जा सकता है। जब ये रेगुलेटर्स क्षतिग्रस्त होते हैं, तो पुस्तकालय अराजक हो जाता है। जो जीन छिपे रहने चाहिए वे उजागर हो जाते हैं, और जो सक्रिय होने चाहिए वे शांत हो जाते हैं। यह अव्यवस्था कैंसर को जन्म दे सकती है, लेकिन यह यह भी बदल देती है कि शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली ट्यूमर को कैसे देखती है।

हाल के वर्षों में, डॉक्टरों ने 'इम्यून चेकपॉइंट थेरेपी' नामक एक शक्तिशाली उपचार का उपयोग करना शुरू कर दिया है। यह दृष्टिकोण सीधे कैंसर पर हमला नहीं करता है; इसके बजाय, यह प्रतिरक्षा प्रणाली पर ट्यूमर द्वारा लगाए गए ब्रेक को हटा देता है, जिससे शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणाली कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और नष्ट करने में सक्षम हो जाती है। जबकि इस उपचार ने कई जीवन बचाए हैं, यह हर किसी के लिए काम नहीं करता है। शोधकर्ताओं को लंबे समय से संदेह था कि ट्यूमर के जेनेटिक पैकेजिंग की अराजक स्थिति इसे प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए अधिक दृश्यमान बना सकती है, जिससे इन दवाओं के बेहतर काम करने में मदद मिल सकती है। मैसेडोनिया में ज़ान मित्रेव क्लिनिक और फिंगरप्रिंट डायग्नोस्टिक्स के वैज्ञानिकों की एक टीम ने यह परीक्षण करने के लिए एक व्यापक, विस्तृत दृष्टिकोण के साथ इस विचार को परखने का निर्णय लिया कि क्रोमेटिन रेगुलेटर्स में विशिष्ट त्रुटियां कई विभिन्न प्रकार के कैंसरों में रोगी के जीवित रहने की दर को कैसे प्रभावित करती हैं।

शोधकर्ताओं ने इम्यून चेकपॉइंट थेरेपी से उपचारित हजारों रोगियों के साथ-साथ हजारों अन्य रोगियों से डेटा एकत्र किया, जिन्होंने कोलोरेक्टल कैंसर, मेलानोमा, फेफड़ों के कैंसर और स्तन कैंसर सहित दस अलग-अलग प्रकार के कैंसर को कवर किया। उन्होंने जीनों के एक विशिष्ट समूह पर ध्यान केंद्रित किया जिन्हें क्रोमेटिन रेगुलेटर्स के रूप में जाना जाता है। उनका लक्ष्य यह देखना था कि क्या उन रोगियों के ट्यूमर में, जिनमें इन जीनों में उत्परिवर्तन (mutations) थे, उपचार के बाद अन्य लोगों की तुलना में अधिक समय तक जीवित रहने की संभावना थी। अध्ययन ने एक स्पष्ट पैटर्न का खुलासा किया: इम्यून थेरेपी प्राप्त करने वाले रोगियों में, जिनके ट्यूमर में इन क्रोमेटिन रेगुलेटर जीनों में उत्परिवर्तन थे, वे काफी लंबे समय तक जीवित रहे। यह कोई अस्पष्ट रुझान नहीं था; डेटा ने अध्ययन किए गए अधिकांश कैंसर प्रकारों में एक सुसंगत लाभ दिखाया। इसके विपरीत, जब उन रोगियों को देखा गया जिन्होंने इम्यून थेरेपी प्राप्त नहीं की थी, तो इन्हीं उत्परिवर्तनों ने जीवित रहने का कोई लाभ नहीं दिया, और कुछ मामलों में, वे खराब परिणामों से जुड़े थे। यह अंतर बताता है कि लाभ विशेष रूप से इस बात से जुड़ा है कि जब ब्रेक हटा दिए जाते हैं तो प्रतिरक्षा प्रणाली ट्यूमर के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती है।

टीम ने और गहराई से जाकर देखा कि क्या कुछ जीन अन्य जीनों की तुलना में अधिक महत्वपूर्ण हैं। उन्होंने प्रत्येक कैंसर प्रकार के लिए क्रोमेटिन रेगुलेटर जीनों के एक विशिष्ट सेट की पहचान की जो बेहतर उत्तरजीविता (survival) से जुड़े थे। उदाहरण के लिए, कोलोरेक्टल कैंसर और मेलानोमा में, विशिष्ट उत्परिवर्तन सकारात्मक परिणामों से मजबूती से जुड़े थे। उन्होंने यह भी पाया कि इनमें से कुछ जीन विभिन्न प्रकार के कैंसरों में बार-बार दिखाई देते हैं। जब किसी रोगी के ट्यूमर में इन आवर्ती (recurrent) जीनों में से दो या अधिक उत्परिवर्तन थे, तो जीवित रहने का लाभ और भी अधिक मजबूत था। ऐसा प्रतीत हुआ कि ट्यूमर में इन विशिष्ट जेनेटिक त्रुटियों की संख्या जितनी अधिक होगी, रोगी उपचार के प्रति उतना ही बेहतर प्रतिक्रिया देगा। यह प्रभाव इतना स्पष्ट था कि शोधकर्ता जीवित रहने में सुधार को चरणों में देख सके।

यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, वैज्ञानिकों ने "ट्यूमर म्यूटेशनल बर्डन" (tumor mutational burden) को देखा, जो अनिवार्य रूप रूप से एक ट्यूमर के डीएनए में मौजूद यादृच्छिक त्रुटियों की गणना है। उन्होंने पाया कि क्रोमेटिन रेगुलेटर उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर में बिना उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर की तुलना में त्रुटियों की संख्या लगातार अधिक थी। त्रुटियों की उच्च संख्या का अर्थ अक्सर यह होता है कि ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए अधिक 'विदेशी' दिखता है, जिससे उसे लक्षित करना आसान हो जाता है। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने यह भी जांचा कि क्या यह उच्च त्रुटि गणना ही सफलता का एकमात्र कारण थी। उन्होंने पाया कि त्रुटियों की संख्या को ध्यान में रखने के बाद भी, क्रोमेटिन रेगुलेटर्स में उत्परिवर्तन अभी भी मायने रखते थे। यह सुझाव देता है कि ये जीन केवल गलतियों की संख्या बढ़ाने के अलावा और भी बहुत कुछ करते हैं; वे संभवतः ट्यूमर को अन्य तरीकों से बदलते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को इसे पहचानने और हमला करने में मदद करते हैं।

अध्ययन ने ट्यूमर के आसपास के वातावरण की भी जांच की, जिसे ट्यूमर माइक्रोएनवायरनमेंट (tumor microenvironment) कहा जाता है। यह उन कोशिकाओं और तरल पदार्थों का पड़ोस है जिसमें कैंसर बढ़ता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इन उत्परिवर्तनों का इस पड़ोस पर प्रभाव हर कैंसर के लिए एक जैसा नहीं था। कुछ प्रकारों में, जैसे किडनी कैंसर और कोलोरेक्टल कैंसर में, इन उत्परिवर्तनों के कारण मौजूद प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रकारों में महत्वपूर्ण परिवर्तन हुए। अन्य कैंसरों में, परिवर्तन कम स्पष्ट या भिन्न थे। यह इंगित करता है कि हालांकि सामान्य नियम लागू होता है, लेकिन प्रतिरक्षा प्रणाली की विशिष्ट प्रतिक्रिया कैंसर के प्रकार पर बहुत अधिक निर्भर करती है। इन निष्कर्षों की पुष्टि एक पूरी तरह से अलग समूह के रोगियों के डेटाबेस में समान पैटर्न का परीक्षण करके की गई, जिसने समान परिणाम दिखाए। इस स्वतंत्र सत्यापन ने टीम को विश्वास दिलाया कि उनके द्वारा पाए गए पैटर्न वास्तविक थे और केवल रोगियों के किसी विशिष्ट समूह का संयोग नहीं थे।

शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक उल्लेख किया कि उनका कार्य मौजूदा डेटा को देखने पर आधारित था, न कि एक नए क्लिनिकल ट्रायल पर जहाँ रोगियों को यादृच्छिक रूप से उपचार दिया गया था। उन्होंने समूहों को संतुलित करने और निष्पक्ष तुलना करने के लिए उन्नत सांख्यिकीय विधियों का उपयोग किया, लेकिन समूहों के बीच कुछ अंतर बने रहे क्योंकि डेटा अलग-अलग अस्पतालों और समय अवधि से आया था। उन्होंने यह भी स्वीकार किया कि बहुत कम रोगियों वाले कुछ कैंसरों में, परिणाम कम निश्चित थे। इन सीमाओं के बावजूद, यह अध्ययन एक मजबूत मानचित्र प्रदान करता है कि कैसे डीएनए पैकेजिंग में विशिष्ट जेनेटिक त्रुटियां यह भविष्यवाणी कर सकती हैं कि किसे इम्यून थेरेपी से सबसे अधिक लाभ होगा। यह इस बात पर प्रकाश डालता है कि जेनेटिक सामग्री का संगठन कैंसर उपचार का एक महत्वपूर्ण कारक है, जो यह सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है कि कौन से रोगी इन शक्तिशाली दवाओं को दिए जाने पर अधिक समय तक जीवित रह सकते हैं। यह कार्य सुझाव देता है कि क्रोमेटिन रेगुलेटर्स को देखना कैंसर के इलाज का निर्णय लेने का एक मानक हिस्सा बन सकता है, जो केवल कैंसर के प्रकार से आगे बढ़कर ट्यूमर की विशिष्ट जेनेटिक कहानी की ओर ले जाता है।