Cancer type-specific profiling of chromatin regulator mutations identifies recurrent and co-occurring gene sets associated with improved survival following immune checkpoint therapy

Il cancro è spesso descritto come una malattia di istruzioni interrotte. All'interno di ogni cellula, un complesso insieme di codici genetici dice al corpo quando crescere, quando fermarsi e quando morire. Quando questi codici sono danneggiati, le cellule possono moltiplicarsi senza limiti, formando tumori. Per decenni, gli scienziati si sono concentrati sulle interruzioni più ovvie in queste istruzioni: mutazioni in geni che controllano direttamente la divisione cellulare o la riparazione del DNA. Tuttavia, uno strato più profondo di controllo è venuto in primo piano. Immaginate il codice genetico non solo come una lista di parole, ma come una biblioteca dove i libri sono conservati sugli scaffali. Alcune proteine agiscono come i bibliotecari, decidendo quali libri sono facili da raggiungere e quali sono chiusi in fondo. Questi "regolatori della cromatina" non scrivono il codice genetico in sé; invece, organizzano il modo in cui il codice viene confezionato e accessibile. Quando questi regolatori sono danneggiati, la biblioteca diventa caotica. I geni che dovrebbero essere nascosti vengono esposti, e i geni che dovrebbero essere attivi vengono silenziati. Questa disorganizzazione può guidare il cancro, ma cambia anche il modo in cui il sistema immunitario del corpo vede il tumore.

Negli ultimi anni, i medici hanno iniziato a utilizzare un potente trattamento chiamato terapia con checkpoint immunitari. Questo approccio non attacca direttamente il cancro; invece, rimuove i freni che il tumore ha posto sul sistema immunitario, permettendo alle difese naturali del corpo di riconoscere e distruggere le cellule cancerose. Sebbene questo trattamento abbia salvato molte vite, non funziona per tutti. I ricercatori sospettavano da tempo che lo stato caotico del confezionamento genetico di un tumore potesse renderlo più visibile al sistema immunitario, aiutando potenzialmente questi farmaci a funzionare meglio. Un team di scienziati della Clinica Zan Mitrev e di Fingerprint Diagnostics in Macedonia si è posto l'obiettivo di testare questa idea con un esame massiccio e dettagliato di come errori specifici in questi regolatori della cromatina influenzino la sopravvivenza dei pazienti in molti diversi tipi di cancro.

I ricercatori hanno raccolto dati da migliaia di pazienti trattati con terapia immunitaria, così come da migliaia altri che hanno ricevuto cure standard, coprendo dieci diversi tipi di cancro tra cui il cancro del colon-retto, il melanoma, il cancro ai polmoni e il cancro al seno. Si sono concentrati su un gruppo specifico di geni noti come regolatori della cromatina. Il loro obiettivo era vedere se i pazienti i cui tumori presentavano mutazioni in questi geni vivessero più a lungo dopo il trattamento rispetto a quelli i cui tumori non le presentavano. Lo studio ha rivelato un modello chiaro: nei pazienti che ricevevano terapia immunitaria, quelli con mutazioni in questi geni regolatori della cromatina tendevano a sopravvivere significativamente più a lungo. Non si trattava di una tendenza vaga; i dati mostravano un vantaggio costante in quasi tutti i tipi di cancro studiati. Al contrario, osservando i pazienti che non ricevevano la terapia immunitaria, queste stesse mutazioni non fornivano un beneficio di sopravvivenza e, in alcuni casi, erano associate a esiti peggiori. Questa distinzione suggerisce che il beneficio sia specificamente legato a come il sistema immunitario interagisce con il tumore quando i freni vengono rilasciati.

Il team è andato più a fondo per vedere se certi geni fossero più importanti di altri. Hanno identificato un insieme distinto di geni regolatori della cromatina per ogni tipo di cancro che fosse collegato a una migliore sopravvivenza. Ad esempio, nel cancro del colon-retto e nel melanoma, specifiche mutazioni erano fortemente associate a risultati positivi. Hanno anche scoperto che alcuni di questi geni apparivano ripetutamente in diversi tipi di cancro. Quando un paziente presentava mutazioni in due o più di questi geni ricorrenti, il beneficio di sopravvivenza era ancora più forte. Sembrava che più errori genetici specifici un tumore avesse, meglio il paziente rispondesse al trattamento. Questo effetto era così pronunciato che i ricercatori potevano osservare un miglioramento passo dopo passo della sopravvivenza all'aumentare del numero di queste mutazioni.

Per capire perché ciò accadesse, gli scienziati hanno esaminato il "carico mutazionale tumorale", che è essenzialmente un conteggio di quanti errori casuali esistono nel DNA di un tumore. Hanno scoperto che i tumori con queste mutazioni dei regolatori della cromatina presentavano costantemente un numero maggiore di errori rispetto ai tumori senza di esse. Un numero maggiore di errori spesso significa che il tumore appare più estraneo al sistema immunitario, rendendolo più facile da colpire. Tuttavia, i ricercatori hanno anche verificato se questo alto conteggio di errori fosse l'unica ragione del successo. Hanno scoperto che, anche tenendo conto del numero di errori, le mutazioni nei regolatori della cromatina contavano ancora. Ciò suggerisce che questi geni facciano molto di più che aumentare semplicemente il numero di errori; probabilmente cambiano il tumore in altri modi che aiutano il sistema immunitario a riconoscerlo e attaccarlo.

Lo studio ha anche esaminato l'ambiente circostante il tumore, noto come microambiente tumorale. Questo è il quartiere di cellule e fluidi in cui il cancro cresce. I ricercatori hanno scoperto che l'effetto di queste mutazioni su questo quartiere non era lo stesso per ogni cancro. In alcuni tipi, come il cancro del rene e il cancro del colon-retto, le mutazioni portavano a cambiamenti significativi nei tipi di cellule immunitarie presenti. In altri tipi di cancro, i cambiamenti erano meno evidenti o diversi. Ciò indica che, sebbene la regola generale valga, il modo specifico in cui il sistema immunitario risponde dipende fortemente dal tipo di cancro. I risultati sono stati confermati testando gli stessi modelli in un gruppo completamente separato di pazienti proveniente da un database diverso, che ha mostrato gli stessi risultati. Questa verifica indipendente ha dato al team la certezza che i modelli trovati fossero reali e non solo un caso fortuito di un gruppo specifico di pazienti.

I ricercatori sono stati attenti a sottolineare che il loro lavoro si basava sull'analisi di dati esistenti, non su un nuovo trial clinico in cui i pazienti venivano assegnati ai trattamenti in modo casuale. Hanno utilizzato metodi statistici avanzati per bilanciare i gruppi e rendere i confronti equi, ma alcune differenze tra i gruppi rimanevano perché i dati provenivano da ospedali e periodi temporali differenti. Hanno anche riconosciuto che in alcuni tumori con pochissimi pazienti, i risultati erano meno certi. Nonostante queste limitazioni, lo studio fornisce una forte mappa di come specifici errori genetici nel modo in cui il DNA viene confezionato possano predire chi beneficerà maggiormente della terapia immunitaria. Evidenzia che l'organizzazione del materiale genetico è un fattore critico nella cura del cancro, offrendo un nuovo modo di pensare a quali pazienti vivranno più a lungo quando somministrati questi potenti farmaci. Il lavoro suggerisce che l'osservazione di questi regolatori della cromatina potrebbe diventare una parte standard nel decidere come trattare il cancro, andando oltre il semplice tipo di cancro per concentrarsi sulla storia genetica specifica del tumore stesso.