Cancer type-specific profiling of chromatin regulator mutations identifies recurrent and co-occurring gene sets associated with improved survival following immune checkpoint therapy

Kanker wordt vaak beschreven als een ziekte van defecte instructies. Binnen elke cel vertelt een complexe set genetische codes het lichaam wanneer het moet groeien, wanneer het moet stoppen en wanneer het moet sterven. Wanneer deze codes beschadigd raken, kunnen cellen zich zonder limiet vermenigvuldigen, waardoor tumoren ontstaan. Decennialang richtten wetenschappers zich op de meest voor de hand liggende breuken in deze instructies: mutaties in genen die direct de celdeling of het herstel van DNA aansturen. Echter, een diepere laag van controle is in beeld gekomen. Stel je de genetische code niet alleen voor als een lijst met woorden, maar als een bibliotheek waar boeken in stellingen worden bewaard. Sommige eiwitten fungeren als de bibliothecarissen, die beslissen welke boeken gemakkelijk bereikbaar zijn en welke opgeborgen zijn in de achterkamer. Deze "chromatine-regulatoren" schrijven de genetische code zelf niet; in plaats daarvan organiseren zij hoe de code wordt verpakt en toegankelijk wordt gemaakt. Wanneer deze regulatoren beschadigd zijn, wordt de bibliotheek chaotisch. Genen die verborgen zouden moeten zijn, worden blootgesteld, en genen die actief zouden moeten zijn, worden uitgeschakeld. Deze desorganisatie kan kanker aanjagen, maar het verandert ook hoe het immuunsysteem van het lichaam de tumor ziet.

In de afgelopen jaren zijn artsen begonnen met het gebruik van een krachtige behandeling genaamd immuuncheckpointtherapie. Deze aanpak valt de kanker niet direct aan; in plaats daarvan verwijdert het de remmen die de tumor op het immuunsysteem heeft geplaatst, waardoor de natuurlijke afweer van het lichaam de kankercellen kan herkennen en vernietigen. Hoewel deze behandeling veel levens heeft gered, werkt het niet voor iedereen. Onderzoekers vermoedden al lang dat de chaotische staat van de genetische verpakking van een tumor de tumor zichtbaarder zou kunnen maken voor het immuunsysteem, wat potentieel helpt om deze medicijnen beter te laten werken. Een team wetenschappers van de Zan Mitrev Kliniek en Fingerprint Diagnostics in Macedonië zette zich met een massale, gedetailleerde blik op de vraag hoe specifieke fouten in deze chromatine-regulatoren het overlevingspercentage van patiënten bij veel verschillende soorten kanker beïnvloeden, om deze hypothese te testen.

De onderzoekers verzamelden gegevens van duizenden patiënten die werden behandeld met immuuntherapie, evenals duizenden anderen die de standaardzorg ontvingen, verspreid over tien verschillende soorten kanker, waaronder colorectale kanker, melanoom, longkanker en borstkanker. Ze richtten zich op een specifieke groep genen die bekend staan als chromatine-regulatoren. Hun doel was om te zien of patiënten wier tumoren mutaties in deze genen bevatten, langer leefden na de behandeling vergeleken met patiënten bij wie deze mutaties niet aanwezig waren. De studie onthulde een duidelijk patroon: bij patiënten die immuuntherapie kregen, hadden degenen met mutaties in deze chromatine-regulatorgenen de neiging om aanzienlijk langer te overleven. Dit was geen vage trend; de gegevens toonden een consistent voordeel aan bij de meeste onderzochte kankersoorten. In contrast hiermee, wanneer er werd gekeken naar patiënten die geen immuuntherapie kregen, boden deze zelfde mutaties geen overlevingsvoordeel en waren ze in sommige gevallen geassocieerd met slechtere uitkomsten. Dit onderscheid suggereert dat het voordeel specifiek verbonden is aan de manier waarop het immuunsysteem interageert met de tumor wanneer de remmen worden losgelaten.

Het team ging dieper in om te zien of bepaalde genen belangrijker waren dan andere. Ze identificeerden een specifieke set chromatine-regulatorgenen voor elk kankertype die gekoppeld waren aan een betere overleving. Zo waren in het geval van colorectale kanker en melanoom specifieke mutaties sterk geassocieerd met positieve resultaten. Ze vonden ook dat sommige van deze genen herhaaldelijk voorkwamen in verschillende soorten kanker. Wanneer een patiënt mutaties had in twee of meer van deze terugkerende genen, was het overlevingsvoordeel zelfs nog groter. Het leek erop dat hoe meer van deze specifieke genetische fouten een tumor had, hoe beter de patiënt op de behandeling reageerde. Dit effect was zo uitgesproken dat de onderzoekers een stapsgewijze verbetering in overleving konden waarnemen naarmate het aantal van deze mutaties toenam.

Om te begrijpen waarom dit gebeurde, keken de wetenschappers naar de "tumor mutational burden", wat in essentie een telling is van hoeveel willekeurige fouten er in het DNA van een tumor aanwezig zijn. Ze ontdekten dat tumoren met deze chromatine-regulatormutaties consequent een hoger aantal fouten hadden dan tumoren zonder deze mutaties. Een hoger aantal fouten betekent vaak dat de tumor vreemder lijkt voor het immuunsysteem, waardoor deze gemakkelijker te targeten is. De onderzoekers controleerden echter ook of dit hoge aantal fouten de enige reden voor het succes was. Ze ontdekten dat zelfs na rekening te houden met het aantal fouten, de mutaties in de chromatine-regulatoren nog steeds van belang waren. Dit suggereert dat deze genen meer doen dan alleen het aantal fouten verhogen; ze veranderen de tumor waarschijnlijk op andere manieren die het immuunsysteem helpen de tumor te herkennen en aan te vallen.

De studie onderzocht ook de omgeving rondom de tumor, de zogenaamde tumor micro-omgeving. Dit is de buurt van cellen en vloeistoffen waarin de kanker groeit. De onderzoekers ontdekten dat het effect van deze mutaties op deze omgeving niet voor elk kankertype hetzelfde was. In sommige typen, zoals nierkanker en colorectale kanker, leidden de mutaties tot significante veranderingen in de soorten immuuncellen die aanwezig waren. In andere kankers waren de veranderingen minder duidelijk of anders. Dit geeft aan dat hoewel de algemene regel standhoudt, de specifieke manier waarop het immuunsysteem reageert sterk afhangt van het type kanker. De bevindingen werden bevestigd door dezelfde patronen te testen in een volledig aparte groep patiënten uit een andere database, wat dezelfde resultaten liet zien. Deze onafhankelijke verificatie gaf het team het vertrouwen dat de gevonden patronen echt waren en niet slechts een toevalstreffer van één specifieke patiëntengroep.

De onderzoekers merkten er zorgvuldig bij op dat hun werk gebaseerd was op het terugkijken naar bestaande gegevens, en niet op een nieuwe klinische studie waarbij patiënten willekeurig aan behandelingen werden toegewezen. Ze gebruikten geavanceerde statistische methoden om de groepen in balans te brengen en eerlijke vergelijkingen te maken, maar sommige verschillen tussen de groepen bleven bestaan omdat de gegevens afkomstig waren van verschillende ziekenhuizen en tijdperken. Ze erkenden ook dat in sommige kankers met zeer weinig patiënten de resultaten minder zeker waren. Ondanks deze beperkingen biedt de studie een sterke kaart van hoe specifieke genetische fouten in de manier waarop DNA wordt verpakt, kunnen voorspellen wie het meeste baat zal hebben bij immuuntherapie. Het benadrukt dat de organisatie van genetisch materiaal een cruciale factor is in de behandeling van kanker, en biedt een nieuwe manier om na te denken over welke patiënten langer zullen leven wanneer zij deze krachtige medicijnen krijgen. Het werk suggereert dat het kijken naar deze chromatine-regulatoren een standaard onderdeel zou kunnen worden van het besluitvormingsproces over hoe kanker behandeld moet worden, waarbij men verder kijkt dan alleen het type kanker naar het specifieke genetische verhaal van de tumor zelf.